不同劑量阿托伐他汀治療慢性硬膜下血腫研究

楊曉清　曾上飛　王朝暉

[摘要] 目的 觀察不同劑量阿托伐他汀治療慢性硬膜下血腫的作用。 方法 選擇2015年1月～2016年3月瑞安市人民醫院住院或門診治療的40例慢性硬膜下血腫患者，均經頭顱CT檢查確診，隨機將患者分為實驗組A 15例，實驗組B 15例，對照組10例，實驗組A給予10 mg阿托伐他汀口服3個月，實驗組B給予20 mg阿托伐他汀口服3個月，對照組未給予阿托伐他汀。治療結束后，比較三組患者1個月后、2個月后、3個月后頭顱CT變化及臨床癥狀變化。 結果 30例實驗組中有效25例，無效5例，其中2例因臨床癥狀加重改用手術治療，1例因藥物不良反應停藥治療，實驗組各組之間臨床療效無明顯差異。10例對照組中無效8例，其中6例手術治療。 結論 不同劑量阿托伐他汀保守治療慢性硬膜下血腫安全有效。

[關鍵詞] 慢性硬膜下血腫；阿托伐他汀；劑量； 藥物治療；保守治療

[中圖分類號] R651.15 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2017）01-0080-04

慢性硬膜下血腫（chronic subdural haematoma，CSDH）是神經外科常見的一種疾病，好發于老年顱腦創傷史患者，約占顱內血腫10%[1]。隨著中國老齡化的逐漸進展，CSDH已經嚴重影響老年人身體健康與生活質量。目前對于治療CSDH，外科治療方式有鉆孔引流術、骨窗開顱血腫清除術、微創穿刺術等，雖然各種方法尤其是鉆孔引流術能夠取得不錯的療效，但是對于高齡患者，術后仍有較多并發癥，且術后仍有一部分患者復發，復發率2.3%～33.9%[2]，需要再次手術治療，難以根除。因此CSDH 的藥物治療逐漸受到關注。

他汀類藥物目前被廣泛應用于臨床各科室中，除了有明確降血脂作用之外[3]，還有抑制炎癥反應、促進顱腦損傷后血管生成的作用。國內文獻發現他汀類藥物治療慢性硬膜下血腫可以有效地改善患者臨床癥狀，提高患者的生活質量，降低并發癥與復發的風險[4，5]。但是大小劑量的區分尚未統一。本文選擇2015年1月～2016年3月瑞安市人民醫院住院或門診治療的40例慢性硬膜下血腫患者，其中30例給予不同劑量阿托伐他汀，取得良好的臨床效果，現報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2015年1月～2016年3月就診瑞安市人民醫院的慢性硬膜下血腫患者40例。影像學檢查：全組病例均行頭顱CT平掃或增強檢查確診。納入標準：（1）18～80歲，性別不限，確診為慢性硬膜下血腫的Markwalder's分級為0～Ⅱ級患者；（2）CT檢查明確病變位于幕上的單側或雙側CSDH患者，以主治醫生判斷短時間內不會發生腦疝，無立即手術處理必要，而實施保守治療的CSDH患者。排除標準：（1）已知對本研究藥物成分過敏及有他汀類藥物過敏史患者；（2）隨時可能發生腦疝；（3）血腫引起腦疝或者高度懷疑引起腦疝，非外科手術不能排除危險者；（4）肝功能異常；（5）凝血功能障礙；（6）有長期口服他汀史的患者。

本研究組患者中男23例，女17例；年齡24～78歲，平均（67.5±6.9）歲。雙側血腫8例，單側32例，明確顱腦外傷史31例，顱腦外傷史不詳5例，明確無顱腦外傷史4例。在頭顱CT平掃或增強圖像上，依據多田公式計算慢性硬膜下血腫量，血腫量9～41 mL，平均血腫量（25.0±3.9）mL。所有患者均獲得醫院倫理委員會批準并簽訂知情同意書，隨機將患者分為實驗組A 15例，A組男8例，女7例，平均年齡（66.8±6.7）歲，實驗組B 15例，男9例，女6例，平均年齡（67.3±7.1）歲，對照組10例，A男6例，女4例，平均年齡（66.2±6.5）歲。三組對象年齡、性別等一般資料無顯著差異（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1治療方法 所有患者入院后均行凝血功能、肝腎功能等檢查進行綜合評估后，實驗組A給予10 mg阿托伐他汀（立普妥，20 mg/粒，國藥準字J20070061）qn連續口服3個月；實驗組B給予20 mg阿托伐他汀qn連續口服3個月；對照組未給予阿托伐他汀口服。分別于用藥1個月后、2個月后、3個月后進行臨床神經癥狀和體征評價，同時進行頭顱CT平掃，必要時行頭顱CT增強。口服藥物治療期間，如果疾病進展，隨時中斷實驗，進行手術治療，如復查CT提示顱內血腫基本吸收（血腫量小于5 mL）或消失，臨床癥狀明顯好轉，則停止服藥；停藥后條件許可門診繼續隨訪3個月。

1.2.2 治療效果判定 治療效果分為有效和無效。有效指CT掃描上血腫量吸收和（或）臨床癥狀明顯好轉，甚至痊愈。臨床癥狀評定指治療結束后日常生活自理能力Barthel指數評分（ADL-BI指數評分）。無效：CT掃描上血腫量變化不大（服用3個月），或臨床癥狀加重，或藥物嚴重不良反應等原因不能繼續口服藥物治療。

CT血腫量變化（血腫量計算方式：按照多田公式計算血腫量）。無效：治療結束后影像學檢查時，發現血腫減少少于50%（包括50%），或者治療過程中發現臨床神經癥狀與體征加重合并或不合并血腫持續擴大，需要手術；有效：良好效果：血腫較治療前減少51%～89%者；顯著療效：血腫較治療前減少≥90%者；痊愈：血腫完全消失。

1.3統計學分析

數據分析用SPSS17.0軟件包處理，計量資料以均數±標準差（x±s）表示，組間兩兩比較采用t檢驗，三組間比較用單因素方差分析，以α=0.05作為檢驗水準，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 隨訪結果

本實驗40例患者，對照組10例患者中2例未見血腫增多或者臨床癥狀惡化，8例患者出現血腫增多或者臨床癥狀惡化，為無效，其中6例手術治療。實驗組有效25例，無效5例，實驗A組：有效12例（80.0%），無效3例（20.0%），1例（6.7%）因臨床癥狀加重改用手術治療；實驗B組：有效13例（86.7%），無效2例（13.3%），1例（6.7%）因臨床癥狀加重改用手術治療，1例（6.7%）患者因藥物治療后嚴重肝功能損害（阿托伐他汀不良反應）停藥。

2.2 三組CT血腫量有效率比較

實驗組A、B患者CT血腫量吸收變化均明顯高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），實驗組A及B組間差異比較無統計學意義。見表1。

2.3三組患者ADL-BI指數比較

治療前，三組間ADL-BI指數差異無統計學意義（P>0.05），治療后實驗組A、B的ADL-BI指數明顯上升，與對照組相比，差異有統計學意義（P<0.05），實驗組A和B之間差異無統計學意義（P>0.05），見表2。

2.4 實驗組A、B藥物不良反應比較

兩組藥物轉氨酶升高、胃腸道反應比較差異有統計學意義（P<0.05）。見表3。

3討論

CSDH好發于老年患者，一般有明確的創傷病史，創傷程度一般較輕，有少部分患者往往缺乏明確的頭部外傷史。由于初期臨床癥狀不明顯，僅表現為輕微頭痛，頭部不適，而大多數患者沒有及時就診，等到來院就診時往往病情有所加重，顱內血腫較多，臨床癥狀較重[6]，常表現為嘔吐、頭暈、進行性癡呆、記憶力下降、肢體偏癱等，嚴重影響患者身體健康和預后。CSDH發病機制可能是由于老年人腦萎縮致蛛網膜下腔擴大形成空隙，腦脊液通過裂隙積聚在硬腦膜下腔。外傷致橋靜脈破裂出血，引起硬膜下血腫凝血機制異常，從而導致硬膜下腔血腫不斷滲漏、增多[7]。

目前慢性硬膜下血腫首選鉆孔引流手術[8]，而文獻報道手術死亡率1.5%～8.0%，復發率2.3%～33.9%[2，9]。臨床發現部分高齡患者，臨床癥狀表現不明顯，預計短期內并無急性腦疝表現，甚至因為醫患方面原因無法行手術治療的患者，可以根據患者要求，采取保守治療，采用非手術方法，尤其應用藥物進行保守治療，同時必須密切觀察臨床癥狀變化，及時行動態影像學觀察。

臨床有必要通過對慢性硬膜下血腫發病機制研究，探討藥物治療成功可能性。近期有研究發現慢性硬膜下血腫是一種局限性炎癥反應，表現為慢性硬膜下血腫腔內的各種促炎因子以及炎癥因子水平大幅度升高[10-13]。CSDH患者局部硬膜下血腫液中血管內皮生長因子VEGF（vascular endothelial growth factor）含量明顯增高，是血清中的幾十甚至上百倍[14，15]。

眾所周知，VEGF是最重要的血管生成因子及內皮細胞特異性有絲分裂原，在血管內皮細胞增殖中發揮重要作用，一方面能夠促進血管形成和增加血管通透性，另一方面去抑制血管成熟，致使血腫包膜新生血管不成熟，容易造成再次出血，解釋為什么臨床中慢性硬膜下血腫很難自行吸收、消退，往往需要通過藥物或者手術進行干預，才能促進血腫吸收或者引流。

阿托伐他汀屬于3-羥基-3-甲基二酰輔酶A還原酶抑制劑，在膽固醇合成途徑中，通過減少肝臟對膽固醇的合成，增加肝細胞表面低密度脂蛋白受體活性，從而發揮調脂作用。在心血管系統已廣泛應用，有很好的安全性和療效性[16]。

最近的研究表明，他汀類藥物具有抗炎、抗氧化應激、改善內皮功能紊亂的作用[17，18]。Tu Q等[19]研究發現在腦缺血再灌注動物模型中腦組織炎癥相關指標E-選擇素和過氧化物酶上調，氧化應激標記物脂質過氧化物和SOD活性在腦組織中下調，而應用阿托伐他汀有效抑制了這種病理變化，因此推測阿托伐他汀通過抗炎和抗氧化應激在腦缺血再灌注損傷中發揮腦保護作用。

基于前面研究，國內外多名學者報道，應用阿托伐他汀類藥物治療慢性硬膜下血腫取得了一定的療效[20]，但具體劑量尚未統一。國內前期已有學者Wang D等[21]應用20 mg阿托伐他汀治療23例CSDH 的治療研究，絕大部分患者癥狀完全改善，血腫消失。阿托伐他汀發揮抗炎作用劑量10～80 mg/d，但未進行阿托伐他汀10 mg研究。國外Parlato C等[22]報道了保守治療24例慢性硬膜下血腫，其中19例（79.2%）無效，說明該病自愈率偏低，需要進行藥物或者手術干預，這與本組對照組實驗研究結果基本相符。

本實驗組中有30例應用阿托伐他汀保守治療慢性硬膜下血腫，其中有效25例（83.3%），無效5例（16.7%），大部分患者臨床癥狀改善明顯，影像學檢查提示血腫消失或者大部分吸收，取得了良好的療效，可以證明應用阿托伐他汀治療慢性硬膜下血腫是有效而且安全的。

通過與手術治療相比，藥物保守治療總體費用低，但是其治療周期相對較長，因此需密切關注阿托伐他汀藥物不良反應，在臨床上偶有報道常規劑量阿托伐他汀出現嚴重副作用。常見藥物副作用表現為肝功能異常，轉氨酶增高，嚴重且少見并發癥橫紋肌溶解綜合征，目前，他汀類藥物引起肝酶異常的原因尚無定論，多數認為肝酶升高可能由于肝內脂質下降引起，屬阿托伐他汀藥動學效應，與藥物劑量相關，在老年患者中表現的尤為明顯。

本組研究中有1例老年患者服用阿托伐他汀20 mg后出現肝功能損害，谷丙轉氨酶明顯升高，經停藥，積極護肝降酶治療后好轉，而小劑量阿托伐他汀10 mg口服，并無一例出現明顯藥物不良反應，說明小劑量阿托伐他汀耐受性更好，藥物不良反應較小。本組研究小劑量阿托伐他汀10 mg與20 mg治療慢性硬膜下血腫，相比劑量減少，費用減少，副作用明顯減少，并沒有出現嚴重肝功能異常，血腫吸收和臨床效果并沒有顯著性差異。對于高齡患者，應注意定期監測肝功能，及時調整藥物或停藥。

綜上所述，隨著我國老年化逐漸提高，對于不愿手術或者不能耐受手術高齡患者，小劑量阿托伐他汀治療CSDH是安全有效的，小劑量阿托伐他汀臨床癥狀改善明顯，且藥物副作用降低，能使高齡患者獲益，值得臨床上進一步推廣和應用。

[參考文獻]

[1] Tsai TH，Lieu AS，Hwang SL，et al. A comparative study of the patients with bilateral or unilateral chronic subdural hematoma：Precipitating factors and postoperative outcomes[J]. Journal of Trauma，2010，68（3）：571-575.

[2] 馬成鑫，秦尚振. 慢性硬膜下血腫的研究進展[J]. 中國臨床神經外科雜志，2014，19（8）：507-509.

[3] 金有豫. 他汀類調脂藥的藥理學基礎[J]. 臨床藥物治療雜志，2005，3（3）：1-4.

[4] 肖爵賢，程世奇，鄒軼群，等. 阿托伐他汀治療慢性硬膜下血腫的療效分析[J]. 臨床外科雜志，2015，（2）：159-160.

[5] 劉東華，吳亮，張慶華. 阿托伐他汀治療老年慢性硬膜下血腫的效果分析[J]. 寧夏醫學雜志，2015，37（12）：1123-1125.

[6] Sundstr？觟m N，Djerf L，Olivecrona Z，et al. Postural stability in patients with chronic subdural hematoma[J]. Acta Neurochirurgica，2016，158（8）：1479-1485.

[7] Kurokawa Y，Ishizaki E，Inaba K. Bilateral chronic subdural hematoma cases showing rapid and progressive aggravation[J]. Surg Neurol，2005，64（5）：444-449.

[8] 肖益安，羅湘輝，何佳宏，等. 慢性硬膜下血腫鉆孔沖洗引流術療效分析[J]. 中國現代醫生，2013，51（9）：150-151.

[9] Weigel R，Schlickum L，Weisser G，et al. Treatment concept of chronic subdural haematoma according to an algorithm using evidence-based medicine-derived key factors：A prospective controlled study[J]. British Journal of Neurosurgery，2015，29（4）：538-543.

[10] Wada T，Kuroda K，Yoshida Y，et al. Local elevation of the anti-inflammatory interleukin-10 in the pathogenesis of chronic subdural hematoma[J]. Neurosurg Rev，2006， 29（3）：242-245.

[11] Stanisic M，Lyngstadaas SP，Pripp AH，et al. Chemokines as markers of local inflammation and angiogenesis in patients with chronic subdural hematoma：A prospective study[J]. Acta Neurochirurgica，2012，154（1）：113-120.

[12] Hong HJ，Kim YJ，Yi HJ，et al. Role of angiogenic growth factors and inflammatory cytokine on recurrence of chronic subdural hematoma[J]. Surgical Neurology，2009， 71（2）：165-166.

[13] Pripp AH，Stani？觢i■ M. The correlation between pro-and anti-inflammatory cytokines in chronic subdural hema-toma patients assessed with factor analysis[J]. Plos One，2014，9（2）：e90149.

[14] 華杰，傅小君，許信龍，等. VEGF、纖維蛋白原及D-二聚體在慢性硬膜下血腫中的作用及臨床意義[J]. 浙江創傷外科，2012，17（4）：433-435.

[15] 程玉，藺友志，李國忠，等. VEGF 在慢性硬膜下血腫液及其外膜中的表達[J]. 中華神經外科疾病研究雜志，2007，6（5）：420-423.

[16] 孫宇，闞志生. 慢性硬膜下血腫術后死亡的危險因素分析[J]. 中華神經外科疾病研究雜志，2014，13（6）：531-535.

[17] Wood WG，M ller WE，Eckert GP. Statins and neuroprotection：Basic pharmacology needed[J]. Mol Neurobiol，2014，50（1）：214-220.

[18] Zheng X，Chopp M，Lu Y，et al. Atorvastatin reduces functional deficits caused by photodynamic therapy in rats[J]. International Journal of Oncology，2011，39（39）：1133-1141.

[19] Tu Q，Cao H，Zhong W，et al. Atorvastatin protects against cerebral ischemia reperfusion injury through anti-inflammatory and antioxidant effects[J]. Neural Rege Res，2014， 9（3）：268-275.

[20] Thotakura AK，Marabathina NR. Nonsurgical treatment of chronic subdural hematoma with steroids[J]. World Neurosurgery，2015，84（6）：1968-1972.

[21] Wang D，Li T，Tian Y，et al. Effects of atorvastatin on chronic subdural hematoma：A preliminary report from three medical centers[J]. J Neurol Sci，2014，336（1-2）：23-24.

[22] Parlato C，Guarracino A，Moraci A. Spontaneous resolution of chronic subdural hematoma[J]. Surgical Neurology，2000，53（4）：315-317.

（收稿日期：2016-10-27）