重組人促紅細胞生成素對早產兒腦損傷預后的影響

耿琳琳，甘紅紅

重組人促紅細胞生成素對早產兒腦損傷預后的影響

耿琳琳，甘紅紅

目的 探討重組人促紅細胞生成素(rhEPO)作為血管生長樣因子對早產兒腦損傷的保護作用。方法 選擇我院2012年1月至2014年6月收治的早產兒60例，按入住先后順序隨機分為早產組30例、早產+rhEPO組30例，同期出生的本院母嬰同室正常足月兒30例作為對照組。早產+rhEPO，組入院后第7天起給予rhEPO，每周2 400 IU·kg-1，分3次皮下注射，共4周；于糾正胎齡達6、12、18個月行嬰幼兒智力發育測試評分，觀察患兒神經行為發育的變化。結果 早產+rhEPO組智力發育測試評分較早產組高，12個月及18個月時智力發育測試的評分與早產組比較，差異有統計學意義 (均P<0.01)。結論 rhEPO(2 400 IU·kg-1)可以促進早產兒腦損傷的修復，對早產兒腦損傷可能有一定的保護作用。

重組人促紅細胞生成素；早產兒；腦損傷

隨著早產兒重癥監護及救治水平的提高，使得近年來早產兒及極早早產兒存活率得到極大的提高，然而早產兒并發的神經系統損傷后遺癥的發生率卻絲毫沒有呈現下降的趨勢[1]。早產兒神經系統損傷主要表現為腦白質損害(white matter damage，WMD)，是腦性癱瘓(cerebral palsy，CP)的主要病理改變，其與早產兒自身因素，如未成熟腦血管/室管膜解剖缺陷、少突膠質細胞及軸突發育不完善、生長因子等內源性保護因子缺如有關外，還與感染、缺氧缺血再灌注所導致的炎癥反應有關[2]。而且在發生腦癱的患兒中，早產兒所占比例最高[3]。對于早產兒腦損傷高危群體，作者使用重組人促紅細胞生成素(recombinant human erythropoietin，rhEPO)作為早產兒腦保護的藥物，探討早產兒腦損傷的干預措施。

1 資料與方法

1.1 研究對象 我院2012年7月至2014年6月收治的早產兒60例及同期母嬰同室正常足月兒30例。早產兒需符合以下條件：出生體質量1 500～2 500 g、胎齡30～32+6周、分娩后即收入院的早產兒，入院后行顱腦CT提示存在腦白質損傷。排除標準：新生兒呼吸窘迫綜合征、新生兒畸形、新生兒溶血病、圍生期窒息、紅細胞增多癥及母親有妊娠期合并癥者。同期出生的正常足月對照組：出生體質量3 000～3 900 g，胎齡37～42周，出生后Apgar評分10分，母親體健，除外妊娠期合并癥者。

1.2 方法 將60例研究對象按入院先后順序隨機分為早產組、早產+rhEPO組。足月對照組給予母乳或混合喂養，早產+rhEPO組在早產組部分靜脈營養和早產兒配方奶喂養的基礎上，入院后第7天起給予促紅細胞生成素每周2 400 IU·kg-1，分3次皮下注射，共4周。

1.3 觀察指標 早產組、早產+rhEPO組于糾正胎齡達6、12、18個月行中國兒童發展中心(Children’s Developmental Center of China, CDCC)嬰幼兒智力發育量表評分，足月對照組在生后6、12、18個月按CDCC嬰幼兒智力發育量表評分，由相應智力發展指數(mental development index, MDI)及運動發展指數(psycho-motor development index, PDI)得出CDCC 評分結果，結果正常為≥80分，結果異常為<80分。

2 結果

早產+rhEPO組各時間點CDCC嬰幼兒智力發育量表評分均比早產組高，比對照組稍低，且早產+rhEPO組18個月時CDCC嬰幼兒智力發育量表評分接近正常對照組。與早產組比較，12個月和18個月CDCC嬰幼兒智力發育量表評分差異均有統計學意義(均P<0.01)。見表1。

表1 各組CDCC 嬰幼兒智力發育量表評分(±s， n=30) 分

注：rhEPO:促紅細胞生成素；CDCC:中國兒童發展中心。

3 討論

早產是早產兒腦室周圍/腦室內出血、腦室周圍白質軟化、腦性癱瘓、視聽障礙、癲癇、學校行為不良等神經系統功能障礙發生的高危因素[4-5]。研究發現有白質損害的早產兒遠期運動發育、認知方面與足月兒相比較差，可能與其發育不成熟的神經元壞死和結構破壞、過度凋亡、突觸形成異常、神經傳遞異常等因素所致皮質損害有關[6-7]。早產兒腦病是近十年來人們對以往早產兒腦損傷認識基礎上提出的新概念，其發生機制仍不明確，目前認為主要與缺氧缺血、感染/炎癥反應及免疫機制有關，尤其感染/炎癥反應的作用越來越受到關注[8]。小膠質細胞的激活是中樞神經系統炎癥的重要標志，它可以通過產生炎癥因子造成前體少突膠質細胞損傷，導致早產兒腦白質損傷[9]，在彌散性白質損傷同時，存在灰質損傷，損傷影響腦發育，對遠期神經預后的作用遠重于簡單的組織丟失[2]。

EPO被發現后廣泛應用于包括早產兒貧血在內的各種貧血性疾病的治療中，由基因重組技術合成的rhEPO是一種相對分子質量為30400的糖蛋白，其理化性質和生物學活性與內源性EPO相同，近年研究證實rhEPO能夠抑制炎癥反應，促進血管生成，保護器官缺氧，可在成人脊髓損傷、腦外傷和腦缺血等神經損傷中起保護作用[10]。目前rhEPO在新生兒腦損傷中的作用及機制是新生兒醫學的研究熱點之一，rhEPO通過上調新生兒腦缺血后小膠質細胞中BcL/Bax比值和抑制半胱天冬酶(caspase)激活而發揮神經保護作用，通過早產兒腦白質損傷MRI評分證實了EPO的腦保護作用[11]。蔡岳鞠等通過對3日齡新生大鼠腹腔內注射rhEPO證實，rhEPO可以減輕腦白質損傷，改善少突膠質細胞的成熟障礙和髓鞘發育延遲，提高后期神經行為表現[12]。蔡岳鞠等通過對3日齡新生大鼠腹腔內注射rhEPO證實，rhEPO可以減輕腦白質損傷，改善少突膠質細胞的成熟障礙和髓鞘發育延遲，提高后期神經行為表現[13]。同時rhEPO通過減輕缺氧缺血性腦損傷大鼠腦組織白細胞浸潤及MCP-l的升高，發揮神經保護作用[14-15]。本結果亦顯示早產+rhEPO組評分較早產組高，12個月及18個月時的評分與早產組比較，CDCC嬰幼兒智力發育量表評分差異有統計學意義 (均P<0.05)，提示rhEPO可能為早產兒腦損傷的保護因素，早期大劑量、足療程rhEPO的應用可預防或減輕早產兒腦損傷的發生，改善其預后。隨著早產兒腦病的發生機制日益受到重視，深入研究rhEPO對早產兒腦損傷的干預作用及遠期隨訪具有重要的臨床指導意義。

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Prognosis Value of Recombinant Human Erythropoietin on Premature Brain Injury

GENG Lin-lin, GAN Hong-hong

(Department of Pediatrics,Qingpu Branch of Zhongshan Hospital Affiliated to Fudan University, Shanghai 201700, China)

ObjectiveTo investigate the protective effect of recombinant human erythropoietin(rhEPO) as an angiogenesis-like factor for preterm infants with brain damage.MethodsThere were 60 cases of preterm infants admitted to the neonatal ward of our hospital from January 2012 to June 2014, and according to hospital successively order, the premature were randomly divided into preterm group and preterm+rhEPO group. There were 30 cases of term infants as control group admitted maternal infantile ward at the same time. Preterm+rhEPO group were given subcutaneous injection of rhEPO from the 7th days after admission and 2 400 IU·kg-1per week(3 times divided) for 4 weeks. The changes of neurobehavioral development in children were observed by Children′s Developmental Center of China infant mental development test at 6 months, 12 months,18 months after gestational age corrected.ResultsThe score of preterm + rhEPO group was better than that of preterm group, and the difference were statistically significant at 12 months,18 months after gestational age corrected compared with the preterm group (allP<0.01).ConclusionrhEPO(2 400 IU·kg-1) may have protective effects on preterm brain injury.

recombinant human erythropoietin；preterm infant；brain injuries

1672-688X(2017)01-0050-03

10.15926/j.cnki.issn1672-688x.2017.01.016

2016-07-13

復旦大學附屬中山醫院青浦分院，上海 201700

耿琳琳(1966—)，女，河北保定人，主治醫師，從事兒科臨床工作。

R722.6

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