骨碎補(bǔ)抗骨質(zhì)疏松作用機(jī)理的研究進(jìn)展*

楊同崗,王曉英,郝延科 ,谷金玉 ,侯鵬飛 ,李凱明

1.山東中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院(濟(jì)南 250014),2.濟(jì)南護(hù)理職業(yè)學(xué)院內(nèi)科教研室 (濟(jì)南 250014)，

·綜 述·

骨碎補(bǔ)抗骨質(zhì)疏松作用機(jī)理的研究進(jìn)展*

楊同崗1,王曉英2,郝延科3△,谷金玉1,侯鵬飛1,李凱明1

1.山東中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院(濟(jì)南 250014),2.濟(jì)南護(hù)理職業(yè)學(xué)院內(nèi)科教研室 (濟(jì)南 250014)，

3.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院(濟(jì)南 250014)

骨質(zhì)疏松癥多見于中老年人群， 患者主要癥狀為骨骼疼痛，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。且近年來人口老齡化日益嚴(yán)重，骨質(zhì)疏松癥發(fā)病率呈不斷上升趨勢。本文通過綜合近幾年骨碎補(bǔ)研究的相關(guān)文獻(xiàn)，從細(xì)胞、分子、動物學(xué)、生物力學(xué)、臨床應(yīng)用方面進(jìn)行分析。通過骨碎補(bǔ)抗OP作用理論，為今后臨床應(yīng)用提供可靠依據(jù)。

骨質(zhì)疏松癥(Osteoporosis)是指多種原因?qū)е碌娜硇怨谴x疾病，以骨量減少、骨密度下降、骨細(xì)微結(jié)構(gòu)退化、骨脆性增加為特征，是導(dǎo)致骨折發(fā)生的重要因素[1]。目前防治OP主要以西藥為主，臨床上取得了一定療效，但患者的難耐受性顯而易見[2]，筆者對近幾年骨碎補(bǔ)抗OP作用機(jī)理的相關(guān)研究進(jìn)行了細(xì)致整理，以資應(yīng)用。

1 骨碎補(bǔ)抗OP細(xì)胞方面研究

1.1 促進(jìn)成骨細(xì)胞增值，抑制破骨細(xì)胞活性 人體骨量是成骨與破骨細(xì)胞等細(xì)胞系相互協(xié)同、維持而保持平衡，一旦此平衡打破極易導(dǎo)致骨量丟失，造成OP[3]。成骨細(xì)胞的退化及凋亡必然導(dǎo)致骨組織結(jié)構(gòu)、力學(xué)特征的改變。張軍等[4]證實(shí)不同濃度的骨碎補(bǔ)含藥血清均有明顯促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖的作用，同時可提高ALP活性，但與濃度、時間呈一定關(guān)系。骨碎補(bǔ)總黃酮促進(jìn)大鼠成骨細(xì)胞內(nèi)VEGF和FGF-2表達(dá)，促使局部血管新生，利于成骨細(xì)胞增值、分化[5]。破骨細(xì)胞主導(dǎo)骨吸收，舊骨被吸收的速度和時間取決于破骨細(xì)胞的活性和數(shù)量。劉金文等[6]采用大鼠骨髓研究發(fā)現(xiàn)骨碎補(bǔ)提取物可抑制體外培養(yǎng)骨髓破骨樣細(xì)胞的生長，主要是減少破骨母細(xì)胞的增值轉(zhuǎn)化致多核破骨細(xì)胞數(shù)量不足，與濃度有關(guān)。Ang ES研究證實(shí)骨碎補(bǔ)柚皮苷通過抑制NF-kB受體活化因子配體誘導(dǎo)的NF-kB和細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)蛋白激酶的活性抑制破骨細(xì)胞骨吸收[7]。

1.2 影響骨髓基質(zhì)干細(xì)胞(BMSCs)與骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(HMSCs)的功能 骨髓基質(zhì)干細(xì)胞是成體骨髓中的一種多功能干細(xì)胞，可誘導(dǎo)分化為成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞和其它結(jié)締組織細(xì)胞等[8]。徐展望等[9]選用不同濃度的骨碎補(bǔ)醇提液誘導(dǎo)骨髓基質(zhì)細(xì)胞發(fā)現(xiàn)中低濃度醇提取液可促進(jìn)BMSCs增值分化，低濃度強(qiáng)于中濃度，而高濃度則起抑制作用。史曉治等[10]根據(jù)干預(yù)藥物骨碎補(bǔ)總黃酮濃度分組，運(yùn)用MTT法證實(shí)總黃酮可促進(jìn)BMSCs增值，與濃度、時間相關(guān)。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞同樣也具有分化為成骨細(xì)胞的能力。研究報(bào)道骨碎補(bǔ)柚皮苷可促進(jìn)HMSCs增殖，主要是其加強(qiáng)了Runx-2和Osterix的表達(dá)[11]。

2 骨碎補(bǔ)抗OP分子學(xué)方面研究 骨形成與代謝的微環(huán)境中，大量細(xì)胞因子參與其中。促骨形成因子包括IGF- I、II、TGF - B、成纖維細(xì)胞生長因子FGF等；促骨吸收的有 IL - 1A、B，IL - 6，TG F - A、B，TNFA、B等[12]。TGF - B作為一種對骨有強(qiáng)大調(diào)節(jié)作用的生長因子至關(guān)重要。骨量減少主要因成骨細(xì)胞功能缺陷導(dǎo)致，其特征是年齡增長引起骨丟失，成骨細(xì)胞數(shù)量減少和局部TGF -B濃度降低。田剛等[13]實(shí)驗(yàn)證實(shí)骨碎補(bǔ)提取物可以加強(qiáng)TGF -B的表達(dá)，對骨組織的修復(fù)、重建意義重大，又可調(diào)節(jié)細(xì)胞因子 IL - 6、TNFA的水平，對血清 TNFA、IL - 6水平有抑制作用。鈣和磷是骨組織的重要組成形式，Ca攝入不足或流失易導(dǎo)致骨微觀結(jié)構(gòu)的破壞，是促成OP的重要原因，特別是女性，不僅Ca的攝入量少于男性，同時隨著增齡，腸道對Ca的吸收能力也明顯降低，骨碎補(bǔ)提取物具有提高動物血鈣水平，增加大鼠骨密度的作用[14]。

3 骨碎補(bǔ)抗OP動物水平研究 骨質(zhì)疏松癥在絕經(jīng)后女性人群中發(fā)病率最高，利用切除卵巢后的雌性大鼠建立骨質(zhì)疏松模型可較好的模擬此類人群。雌性大鼠摘除卵巢后，雌激素分泌減少，骨量丟失，骨強(qiáng)度下降引發(fā)OP。李展春等[15]研究證實(shí)骨碎補(bǔ)提取物可提升去卵巢雌鼠的骨密度、改善骨微結(jié)構(gòu)、提高骨生物力學(xué)性能。骨代謝過程中，雌激素發(fā)揮著重要作用，可抑制破骨細(xì)胞增殖、分化，加快破骨細(xì)胞的凋亡，還可抑制造血干細(xì)胞和單核細(xì)胞釋放刺激破骨細(xì)胞增殖的細(xì)胞因子，從而抑制骨吸收[16]。

4 骨碎補(bǔ)抗OP生物力學(xué)研究 骨生物力學(xué)是生物力學(xué)的分支，是一種評價骨質(zhì)、骨結(jié)構(gòu)和抗外力能力的方法，主要研究骨骼在外力下的力學(xué)特征和受力后的生物學(xué)效應(yīng)，鄭永仁等[17]在骨碎補(bǔ)對模型大鼠骨骼力學(xué)影響的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)劑量組抗折力指數(shù)明顯高于對照組，力學(xué)參數(shù)顯著提高，增強(qiáng)抵抗外力的能力，降低骨折的發(fā)生率。王庚啟等[18]取大鼠股骨建立骨質(zhì)疏松型骨折模型，骨碎補(bǔ)柚皮苷進(jìn)行干預(yù)利用三點(diǎn)彎曲力學(xué)試驗(yàn)施加載荷，發(fā)現(xiàn)中、高劑量組可承受載荷較對照組明顯增高，但與劑量相關(guān)，說明骨碎補(bǔ)具有提高骨生物力學(xué)特性，增加骨強(qiáng)度功能。

5 骨碎補(bǔ)抗OP臨床應(yīng)用研究 隨著對骨碎補(bǔ)研究的深入，制藥技術(shù)的進(jìn)步和新的治療技術(shù)的出現(xiàn)，其在臨床應(yīng)用與研究中更為廣泛，并取得了滿意的效果。

樊繼波等[19]應(yīng)用離子導(dǎo)入骨碎補(bǔ)總黃酮治療OP，有效減輕患者的腰腿痛，提高腰椎骨密度，改善了生活。研究發(fā)現(xiàn)骨碎補(bǔ)總黃酮與阿法骨化醇聯(lián)用治療OP總有效率、骨密度值、VAS評分明顯優(yōu)于只口服鈣爾奇D的對照組[20]。骨舒康(丹參、熟地、骨碎補(bǔ)等)補(bǔ)腎填精壯骨，益氣活血化瘀，有效的提高了骨密度，緩解骨骼疼痛，還能維持正常血Ca水平[21]。王博等[22]研究表明強(qiáng)骨飲(黃芪、骨碎補(bǔ)、鹿角霜等)有利于改善去卵巢骨質(zhì)疏松大鼠的骨顯微結(jié)構(gòu)，提高骨密度，改善骨代謝，減輕骨痛。

6 結(jié) 語 中醫(yī)把骨質(zhì)疏松癥歸于“虛勞”范圍，主因多為脾氣虛弱或腎陰虛弱[23]。也有醫(yī)家將其歸為“骨痿”、“骨痹”范疇，與腎、肝、脾三臟密切相關(guān)，總結(jié)出肝腎虧虛、脾腎不足、腎虛瘀滯等證型，多表現(xiàn)為腰背酸軟，全身疼痛，下肢痿弱無力，面色晦暗，牙齒干枯等，治則以補(bǔ)益肝腎、強(qiáng)筋健骨、健脾為主。中藥骨碎補(bǔ)屬水龍骨科植物，藥性辛、甘，歸腎、肝經(jīng)，具有補(bǔ)腎壯骨、療傷消腫止痛之功效，為歷代醫(yī)學(xué)家治療腎虛致腰膝疼痛酸軟，筋骨損傷、瘀滯腫痛之要藥[24]。

雖然對骨碎補(bǔ)抗骨質(zhì)疏松癥藥理研究從未間斷，相關(guān)文章很多，但范圍相對狹窄，且機(jī)制仍不夠明確，故需要更系統(tǒng)、深入的研究：①骨碎補(bǔ)化學(xué)成分復(fù)雜，應(yīng)充分挖掘以增加其抗OP成分的數(shù)量；②加強(qiáng)在分子生物學(xué)方面的研究，提供更可靠的理論依據(jù)；③因成骨與破骨細(xì)胞在機(jī)體內(nèi)外的生物學(xué)特性不完全相同，故應(yīng)平衡骨碎補(bǔ)體內(nèi)外培養(yǎng)的實(shí)驗(yàn)研究;④加強(qiáng)對骨碎補(bǔ)藥理毒性的研究，為臨床應(yīng)用提供安全性。期待骨碎補(bǔ)相關(guān)藥品的廣泛應(yīng)用，使中醫(yī)中藥在世界醫(yī)學(xué)發(fā)展中占一席之地。

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(收稿：2016-12-30)

*山東省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(ZR2015HL111)

骨質(zhì)疏松/中醫(yī)藥療法 骨碎補(bǔ)/治療應(yīng)用 綜述

R681

A

10.3969/j.issn.1000-7369.2017.05.060

△通訊作者