TACE治療原發性肝癌不同栓塞劑的肝損傷分析

王海林　黃伍奎　帕哈爾丁·白克熱　顧朋　劉墨　劉登堯　王萍菊　樊喜文　楊樹法

【摘要】 目的：探討肝動脈化療栓塞術（TACE）治療原發性肝癌不同栓塞劑的肝損傷情況。方法：60例原發性肝癌患者，按隨機數字表法分成兩組，每組30例，海藻酸鈉組接受國產海藻酸鈉載藥微球，碘化油組采用碘化油進行動脈化療栓塞，比較兩組患者的肝功能情況。結果：海藻酸鈉-TACE及碘化油-TACE均會導致一定程度的肝損傷，碘化油組的間接膽紅素（IBIL）較海藻酸鈉組損傷更重（P<0.05）。結論：海藻酸鈉和碘化油作為TACE的栓塞劑，均會導致一定程度的肝損傷，總體較為安全。

【關鍵詞】 肝動脈化療栓塞術； 原發性肝癌； 海藻酸鈉； 碘化油； 肝損傷

Analysis of Liver Function Damage of Primary Hepatic Carcinoma Treated by Transcatheter Arterial Chemoembolization with Different Embolic Agents/WANG Hai-lin，HUANG Wu-kui，Pahaerding Baikere，et al.//Medical Innovation of China，2017，14（06）：017-020

【Abstract】 Objective：To analyze the liver function damage of primary hepatic carcinoma treated by transcatheter arterial chemoembolization （TACE） with different embolic agents.Method：A total of 60 patients with primary liver cancer were divided into two groups according to random number table method，30 cases in each group，accepted domestic Kelp Micro Gelation carrier drug microsphere was Kelp Micro Gelation group， iodized oil arterial chemotherapy embolization respectively was iodized oil group.For iodized oil control，did evaluation of the liver function of two groups were compared.Result：Kelp Micro Gelation carrier drug microsphere-TACE and iodized oil-TACE could lead to a certain degree of liver damage，the IBIL damage of iodized oil was heavier than Kelp Micro Gelation carrier drug microsphere（P<0.05）.Conclusion：Kelp Micro Gelation and iodized oil as embolic agents of TACE all could lead to a certain degree of liver damage，however，the overall safe.

【Key words】 Transcatheter arterial chemoembolization； Primary hepatic carcinoma； Kelp Micro Gelation； Iodinated oil； Liver function damage

First-authors address：The Affiliated Tumor Hospital of Xinjiang Medical University，Urumqi 830011，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.06.005

原發性肝癌（Primary Hepatic Carcinoma，PHC）是較為常見的消化道腫瘤，中國的原發性肝癌最新年發病和死亡病例數均在全球平均的50%以上，分別居中國惡性腫瘤的第2、3位[1-2]。肝動脈化療栓塞術（TACE）是目前被專家學者公認的中晚期腫瘤治療手段，栓塞劑常用的是碘化油，其為公認的安全栓塞劑，目前臨床使用的也有海藻酸鈉、PVA顆粒、明膠海綿顆粒、載藥微球等。除了經典的TACE治療，還有肝動脈灌注化療、射頻消融術（RFA）、125I粒子植入聯合血管內皮抑制劑（恩度）等多種治療方法[3-5]。因腫瘤血管栓塞以及高濃度化療藥物的影響，多數患者TACE術后會出現一定程度的肝損傷、發熱、骨髓抑制反應、腹痛（主要是肝區疼痛）、腹脹、飲食差、睡眠差、電解質紊亂等諸多不良反應，其中以肝損傷較為常見[6-7]。因此，TACE術后患者肝功能損傷情況應受到關注。本文主要討論TACE治療原發性肝癌時采用碘化油和海藻酸鈉兩種不同栓塞劑的肝損傷情況，期望對后期的介入治療有所幫助，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年6月-2016年1月就診于本院的原發性肝癌患者60例，納入標準：（1）符合現代腫瘤學中原發性肝癌的診斷標準[8]；（2）預計生存期大于3個月；（3）肝功能Child-pugh評分<9分；（4）Karnofsky評分>60分；（5）患者本人或者授權人愿意接受本治療方法。排除標準：（1）預計生存期小于3個月；（2）Karnofsky評分<60分；（3）心肝肺腎等重要臟器功能嚴重障礙，不能耐受手術者；（4）對造影劑過敏者；（5）孕婦及精神病患者。其中男51例，女9例；年齡35～75歲，中位年齡52歲；單發腫瘤11例，多發腫瘤49例；腫塊位于肝右葉32例，肝左葉12例，兩葉均有16例；合并肺轉移8例，合并血管侵犯19例，其他部位轉移7例，合并心臟疾病9例，合并高血壓病8例，合并糖尿病3例。采用隨機數字表法分為海藻酸鈉組和碘化油組，每組30例。兩組患者一般資料比較差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。該研究已經獲得新疆醫科大學附屬腫瘤醫院倫理委員會的批準，患者均簽署相關的知情同意書。

1.2 方法 術前常規給予地塞米松10 mg及昂丹司瓊8 mg進行預防過敏和嘔吐處理，術中生理鹽水維持，建立靜脈通道。所有患者均采用改良的Seldinger法進行穿刺股動脈，成功后置入動脈鞘，之后植入導管，超選擇至原發性肝癌的供血動脈。海藻酸鈉組將吡柔比星20～60 mg與國產海藻酸鈉載藥微球混合2 h，之后廢棄多余的液體，進行腫瘤血管栓塞。碘化油組將吡柔比星20～60 mg與超液化碘化油制成混懸乳劑，進行腫瘤血管栓塞。術后臥床并右下肢制動伸直24 h，禁食水2～4 h，患者術后均給予免疫、保肝、液體支持治療。

1.3 觀察指標 記錄患者術前及術后第5天血液肝功能檢查情況，主要觀察以下幾項指標：直接膽紅素（DBIL）、間接膽紅素（IBIL）、谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）、白蛋白（ALB），記錄每位患者每次的檢驗結果，錄入表格，進行統計計算。

1.4 統計學處理 使用SPSS 17.0統計軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（x±s）表示，方差齊時比較采用t檢驗，方差不齊時采用秩和檢驗；計數資料以率（%）表示，比較采用 字2檢驗或者確切概率法，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

海藻酸鈉組TACE術后第5天血清AST、ALT較術前有所升高，手術前后比較差異均有統計學意義（P<0.05）；血清ALB較術前有所降低，比較差異有統計學意義（P<0.05）；術后血清DBIL、IBIL檢測值雖然較術前有所升高，但差異無統計學意義（P>0.05）。碘化油組TACE術后第5天血清IBIL、AST、ALT均較術前升高，手術前后比較差異均有統計學意義（P<0.05）；術后血清ALB較術前有所降低，比較差異有統計學意義（P<0.05）；雖然血清DBIL檢測值較術前有所升高，但差異無統計學意義（P>0.05）。兩組患者術前各肝功能指標比較，差異均無統計學意義（P>0.05），原發性肝癌患者TACE術中采用碘化油和海藻酸鈉兩種不同的栓塞劑，術后肝功能各指標比較，碘化油組的IBIL升高較明顯，與海藻酸鈉組比較，差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。

3 討論

原發性肝癌早期診斷十分困難，在基層醫院主要依賴于超聲檢查，三級醫院還可進行增強CT掃描檢查，有助于肝癌的診斷。隨著檢驗技術的發展，目前有多種腫瘤標記物可用于早期診斷肝癌[9-11]。原發性肝癌的一大主要病因為慢性肝炎，因此，對于合并有慢性肝炎的患者，應定期檢查，早發現早治療，以免延誤病情。在我國肝癌的治療手段中，目前約20%的患者接受手術治療，80%患者接受肝動脈化療栓塞術（TACE）治療。TACE治療肝癌的證據主要來源于早期的兩個隨機對照試驗和兩篇系統評價文章[12-15]。

目前TACE術中常用栓塞劑為超液態碘化油，已被專家學者公認為安全有效的栓塞劑。然而碘化油為短效栓塞劑，其作用時間較短。患者一般需要反復進行治療，并且肝癌生長迅速，確診后患者生存期極其有限。因此，國際衛生組織（WHO）已將尋找治療肝癌新的方法列為亟待解決的重大科學研究課題。

海藻酸鈉（KMG）是一種新型的血管栓塞劑，具有良好的組織相容性和生物可降解性，其材料對人體來說安全、無毒[16]。進入體內后3～6個月逐漸以分子脫鏈的形式逐漸無毒降解消失，KMG最終降解產物為無毒、不參加機體代謝的多糖，隨尿液排出體外。選擇KMG進行動脈栓塞治療原發性肝癌，能克服碘化油流失的弊端，栓塞時間較長，能增強栓塞的效果，提高栓塞的療效[17]。

肝功能損害是介入治療肝癌術后不可避免的一種并發癥，嚴重者可能會出現急性肝功能衰竭[18-19]。對于采用海藻酸鈉微球進行的TACE治療肝癌引起的肝損傷，目前報道不多，尤其與經典的碘化油栓塞的對比研究極少，此為本文討論的重點。

肝損傷主要原因有：肝功能差、腫瘤巨大、化療藥量過大、未進行超選擇插管、合并有肝硬化、術后保肝措施不足等。在本課題組的一篇回顧性研究中，顯示海藻酸鈉-TACE術后第5天AST、ALT較TACE術前明顯升高，比較差異有統計學意義（P<0.05），提示海藻酸鈉-TACE術后患者肝臟細胞均有不同程度的損傷。另外，對肝功能Child-pugh分級評價顯示，TACE術前、術后比較差異無統計學意義[7]。本研究顯示，海藻酸鈉-TACE術后患者第5天AST、ALT較TACE術前明顯升高，比較差異有統計學意義（P<0.05），但是絕大部分患者AST、ALT水平低于正常高值。通常再進行3～5 d保肝治療，這部分患者的AST、ALT都能下降到正常高值內，表明海藻酸鈉-TACE術后患者肝損傷不嚴重。因此，海藻酸鈉-TACE對于肝臟來說是安全的[20]。但是，TACE術中嚴格控制栓塞劑的用量，對腫瘤體積>50%肝臟體積的患者，應進行分次性、節段性栓塞，減少肝損傷[21]。

碘化油-TACE治療也存在肝損傷，主要表現為IBIL、ALT、AST較術前升高，ALB較術前有所降低，也就是說碘化油-TACE術后肝損傷普遍存在，大部分的肝臟酶均有異常。在與海藻酸鈉-TACE的比較中，IBIL損傷較重，比較差異有統計學意義（P<0.05）。可能原因為碘化油顆粒較海藻酸鈉小，栓塞劑進入肝實質內較多，對肝臟細胞膽紅素的代謝造成了影響。

本研究存在許多不足：觀察病例數比較少，導致樣本的代表性較差；隨訪時間為TACE術后5 d，觀察時間短，為早期的不良反應，沒有對遠期的不良反應進行觀察；TACE為不同的醫生進行操作，存在術者偏倚。但是，目前對于海藻酸鈉-TACE引起的早期肝功能損傷的研究比較少，作為基礎性資料，且該試驗為前瞻性設計，對肝癌的TACE治療領域，尤其是在海藻酸鈉和碘化油對比研究中有一定意義。

總之，海藻酸鈉和碘化油作為TACE的栓塞劑，均會導致一定程度的肝損傷，總體較為安全。

參考文獻

[1] Jemal A，Bray F，Center M M.Global cancer statistics[J].Ca A Cancer J Clin，2011，61（2）：69.

[2] Ferlay J，Shin H R，Bray F，et al.Estimates of worldwide burden of cancer in 2008：GLOBOCAN 2008[J].Int J Cancer，2010，127（12）：2893-2897.

[3]鄭驚雷，梁力建，王在國，等.肝動脈灌注化療抑制肝癌血管生成的研究[J].中國醫學創新，2014，11（3）：1-3.

[4]曾智明，朱廣志.CT引導下射頻消融術治療肝癌的臨床效果評價[J].中國醫學創新，2014，11（26）：24-26.

[5]朱瑩，張麗娟.放射性粒子植入聯合恩度治療原發性肝癌的臨床觀察[J].中國醫學創新，2014，11（8）：1-3.

[6]黃伍奎，樊喜文，楊樹法，等.金龍膠囊減少肝癌患者術后不良反應的臨床分析[J].中國腫瘤臨床，2013，40（3）：157-160.

[7]劉墨，王萍菊，樊喜文，等.海藻酸鈉-TACE治療肝癌的早期肝功能損傷及并發癥分析[J].中國醫學創新，2016，13（23）：46-48.

[8]湯釗猷.現代腫瘤學[M].2版.上海：上海醫科大學出版社，2000：735-774.

[9]高艷麗，劉曉華，趙衍江，等.腫瘤標志物檢測肝癌血清的陽性率與臨床意義[J].中國醫學創新，2013，10（3）：94-95.

[10]于仁波，高嗣寶，王青民.腫瘤標志物CA125Ⅱ、CA199測定在原發性肝癌診斷中的應用[J].中國醫學創新，2013，10（8）：85-86.

[11]聶鳳英，鞏雅麗.血清AFU活性檢測在早期原發性肝癌診斷中的應用價值探討[J].中國醫學創新，2012，9（22）：109-110.

[12] Llovet J M，Real M I，Monta?a X，et al.Arterial embolisation or chemoembolisation versus symptomatic treatment in patients with unresectable hepatocellular carcinoma：a randomised controlled trial[J].The Lancet，2002，359（9319）：1734-1739.

[13] Lo C M，Ngan H，Tso W K，et al.Randomized controlled trial of transarterial lipiodol chemoembolization for unresectable hepatocellular carcinoma[J].Hepatology，2002，35（5）：1164-1171.

[14] Llovet J M，Bruix J.Systematic review of randomized trials forunresectable hepatocellular carcinoma：chemoembolization improves survival[J].Hepatology，2003，37（2）：429-442.

[15] Marelli L，Stigliano R，Triantos C，et al.Transarterial therapy for hepatocellular carcinoma：which technique is more effective？ A systematic review of cohort and randomized studies[J].Cardiovascular and Interventional Radiology，2007，30（1）：6-25.

[16] Eroglu M，Kursaklioglu H，Misirli Y，et al.Chitosan-coated alginate microspheres for embolization and chemoembolization：In vivo studies[J].Microencapsul，2013，23（5）：367-371.

[17]李彥豪.實用介入診療技術圖解[M].北京：科學技術出版社，2002：1-8.

[18]黃伍奎，帕哈爾丁·白克熱，樊喜文，等.多點射頻消融治療肝癌的肝功能與并發癥相關性分析[J].中國現代醫學雜志，2012，22（32）：67-71.

[19] Huang W，You L， Yang S F，et al.Metronomic S-1 Chemotherapy plus Transcatheter Arterial Chemoembolization （TACE）：A Promising Treatment of Hepatocellular Carcinoma Refractory to TACE[J].Journal of Balkan Union of Oncology，2016，21（4）：909-916.

[20]張志國，盧桂龍，宋春青，等.海藻酸鈉微球在中晚期原發性肝癌TACE治療中的應用[J].西南國防醫學，2015，25（10）：1089-1092.

[21]張躍偉，李闖，唐榮彬，等.明膠海綿微粒化療栓塞巨塊型肝癌的療效觀察[J].當代醫學，2009，15（29）：577-588.

（收稿日期：2016-12-20） （本文編輯：周亞杰）