胰島素與欖香烯在葡萄糖注射液中的配伍穩定性考察

彭家志，何爭民

（安徽省合肥市第二人民醫院，安徽合肥 230001）

胰島素與欖香烯在葡萄糖注射液中的配伍穩定性考察

彭家志，何爭民

（安徽省合肥市第二人民醫院，安徽合肥 230001）

目的考察10%葡萄糖注射液中欖香烯和胰島素配伍后的穩定性。方法在室溫、自然光下、12 h內，考察欖香烯－胰島素－10%葡萄糖配伍液的外觀、pH變化，以及配伍液中不溶性微粒的變化。采用高效液相色譜法考察配伍液中胰島素含量的變化。結果配伍液在12 h內無渾濁、沉淀、氣體產生，顏色、pH、不溶性微粒數等無明顯變化，胰島素含量無明顯變化。結論在擬訂實驗條件下，胰島素在10%葡萄糖注射液中與欖香烯配伍穩定。

胰島素；欖香烯；配伍；穩定性；高效液相色譜法

欖香烯(elemene)是從天然中草藥姜科植物溫郁金(溫莪術)Curcuma wenyujin Y.H.Chen et C.Ling中提取獲得的萜烯類化合物。大量試驗研究和臨床實踐證實，欖香烯注射液具有廣譜、高效、低毒等特點，廣泛用于惡性胸腹腔積液、多種實體瘤及腦轉移癌[1－3]。其藥品說明書要求在臨床應用時，僅能使用10%葡萄糖注射液（GS）稀釋后靜脈輸注。但部分腫瘤患者伴有糖尿病，為防止其血糖升高，常在欖香烯與10%GS配伍液中加入胰島素注射液。胰島素為蛋白質類激素，穩定性較差，配伍欖香烯注射液后是否會影響其穩定性，以及注射液會不會發生性狀變化，至今尚未見相關報道。本研究中對2種藥物在10%GS中的配伍穩定性進行了考察，旨在為臨床安全、合理用藥提供依據。現報道如下。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

Agilent 1260型高效液相色譜儀（美國安捷倫公司）；KQ－500DB型數控超聲儀（昆山市超聲儀器有限公司）；GWJ－6型智能微粒檢測儀（天大天發科技有限公司）；PHS－2C型pH計（成都世紀方舟科技有限公司）。

1.2 試藥

欖香烯注射液（石藥集團遠大＜大連＞制藥有限公司，規格為每支10 mL∶0.2 g，批號為H20110114）；胰島素注射液（江蘇萬邦生化醫藥股份有限公司，規格為每支10 mL∶400 U，批號為21508203）；胰島素對照品（中國食品藥品檢定研究院，批號為140720－200901）；10%葡萄糖注射液（安徽雙鶴藥業有限責任公司，規格為每瓶500 mL∶50 mg）；乙醇胺（上海潤捷化學試劑有限公司)；磷酸、無水硫酸鈉、鹽酸、乙腈為色譜純，均購于國藥集團化學試劑有限公司；水為蒸餾水。

2 方法與結果

2.1 胰島素含量測定[4－5]

2.1.1 色譜條件

色譜柱：Teknokroma Kromasil C18柱(250 mm×4.6 mm，5 μm)；檢測波長：214 nm；流動相：0.2 mol／L硫酸鹽溶液(取無水硫酸鈉28.4g，加水溶解并加磷酸2.7mL，用乙醇胺調節pH至2.3，定容至1 000 mL)－乙腈(74∶26)；流速:1.0 mL／min；柱溫:40℃；進樣量:20 μL。

2.1.2 溶液制備

按臨床胰島素和欖香烯配伍用藥濃度，將16 U胰島素注射液與20 mL欖香烯注射液同時溶解至500 mL 10%GS中，搖勻，即得供試品溶液。

2.1.3 方法學考察

干擾試驗：模擬臨床用藥條件，配置含欖香烯0.8 g／L的10%GS溶液，按擬訂色譜條件進樣20 μL，記錄色譜圖，見圖1。結果表明，欖香烯注射液與GS的存在不會影響胰島素的含量測定。

圖1 高效液相色譜圖

標準曲線建立：稱取胰島素對照品，用稀鹽酸溶液稀釋成40 U／mL，作為母液。將母液用0.01 mol／mL的稀鹽酸溶液稀釋至0.100，0.050，0.030，0.025，0.015，0.005 U／mL，依次取上述溶液各20 μL進樣，記錄峰面積。以峰面積(A)為橫坐標、濃度(C)為縱坐標進行線性回歸，得回歸方程C＝6.326 5×103A－3.958 4，r＝0.999 8(n＝6)。結果表明，胰島素濃度在0.005～0.1 U／mL的范圍內與峰面積呈良好的線性關系，見圖2。

圖2 胰島素標準曲線

精密度試驗：取0.1 U／mL配伍液連續進樣6次，測定胰島素峰面積。結果的RSD為2.41%（n＝6），表明儀器精密度良好。

穩定性試驗：取2.1.2項下供試品溶液，分別于0，1，2，4，6，8，12 h時進樣，測定峰面積。結果見表1，RSD為1.80%（n＝7），表明供試品溶液在12 h內穩定性良好。

表1 穩定性試驗結果

重復性試驗：按擬訂方法制備6份供試品溶液，進樣分析。結果的RSD為1.13%（n＝6），表明方法重復性良好。

加樣回收試驗：取已知濃度的供試品溶液，分別加入80.00%，100.00%，120.00%胰島素注射液，進樣測定，計算回收率。結果見表2。

2.2 配伍穩定性考察

模擬臨床用藥濃度，將16 U胰島素注射液與20 mL欖香烯注射液同時溶解至500 mL 10%GS注射液中，搖勻，置室溫下，于0，1，2，4，6，8，12 h時分別對其外觀、pH、含量及微粒進行觀察及測定。

表2 加樣回收試驗結果（n＝3）

外觀：取潔凈的10 mL具塞比色管，分別加入各配伍液10 mL，分別于0，1，2，4，6，8，12 h時觀察配伍液外觀變化，有無顏色、氣體、沉淀、渾濁產生。結果在不同時間內，配伍液外觀均澄清透明，無顏色、氣體、沉淀、渾濁產生，與各原注射液相比也無差異。

pH：取配伍液分別于0，1，2，4，6，8，12 h時測定其pH，結果0，1，2，4，6，8，12 h時pH分別為6.30，6.28，6.31，6.30，6.29，6.32，6.31，表明欖香烯與胰島素配伍液在12 h內pH穩定。

不溶性微粒：取配伍液于各時間點按2015年版《中國藥典（四部）》[6]檢測法中的光阻法檢查微粒，結果見表3。可見，配伍液在不同時間內微粒無明顯變化。

表3 配伍液不同時間的不溶性微粒數目（個／mL）

2.4 樣品含量測定

按擬訂色譜條件，分別取配伍液進樣，記錄峰面積，以0時刻含量為100.00%，觀察不同時間點配伍液中胰島素的含量變化情況，結果見表4。可見，胰島素與欖香烯配伍后胰島素含量在12 h內無明顯變化。

表4 配伍液中胰島素的含量測定結果（%，n＝3）

3 討論

胰島素具有多重重要的生理作用，主要用于增加葡萄糖的體內利用和血糖控制[7]。隨著糖尿病發病率的迅速上升，以及患者應激性血糖的升高，臨床對于合并腫瘤和糖尿病的患者常在抗腫瘤藥物的葡萄糖配伍液中加入胰島素，用以抵消葡萄糖載體溶液帶來的血糖波動。此外，胰島素的配伍使用降低了患者常規使用胰島素導致低血糖的風險，同時減輕了患者肌肉、皮下注射胰島素所帶來的痛苦[8]。

欖香烯注射液由我國學者自主研發成功[9]，主要含有β－欖香烯，同時含有少量γ－欖香烯和δ－欖香烯。通過臨床前試驗研究和臨床試驗，已將其作為國家二類抗腫瘤新藥上市，臨床使用廣泛。本研究中使用的欖香烯注射液為無色或微黃色透明注射液，與欖香烯注射乳劑穩定性不同，其說明書中要求僅能使用10%GS為溶劑，故對于臨床合并腫瘤和糖尿病患者，使用欖香烯注射液時常與胰島素配伍使用。

穩定性考察結果顯示，發現欖香烯－胰島素－10% GS配伍液在12 h內的外觀、pH、不溶性微粒未見明顯變化，且胰島素含量未見變化。因此在本研究試驗條件下，12 h內胰島素在10%的GS中與欖香烯配伍穩定。考慮到抗腫瘤藥物一般應現配現用[10]，雖考察了配伍液12 h內的穩定性，但還是建議臨床一般應在配伍后6～8 h內滴完，以確保臨床用藥安全。

2015年版《中國藥典(二部)》記載胰島素含量檢測方法為高效液相色譜法[4]，該方法檢測條件明確，靈敏度高，重復性好。本研究中考察了胰島素注射液在配伍液中含量的相對變化情況，結果檢測峰分離度好，純度高。

[1]華彬，毛春芹，陸兔林.莪術飲片質量標準研究[J].中國藥業，2012，21(14)：28－30.

[2]黃漢昌，姜瑞瑞，張明賢. －欖香烯的分析檢測方法及制備技術研究進展[J].中國現代應用藥學，2011，28(2)：116－152.

[3]田峰奇，杜鵑.欖香烯注射液輔助治療肺癌腦轉移患者的臨床療效觀察[J].中國醫院藥學雜志，2016，36(5)：395－421.

[4]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典(二部)[M].北京：中國醫藥科技出版社，2015：1166.

[5]王晨，趙春杰，胡建平，等.注射用卡鉑與胰島素在葡萄糖注射液中的配伍穩定性[J].中國醫院藥學雜志，2010，30(21)：1860－1861.

[6]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典(四部)[M].北京：中國醫藥科技出版社，2015：114.

[7]林接玉，王燕，黃建勇.我院靜脈用藥調配中心普通胰島素使用情況調查分析[J].中國藥業，2014，23(7)：42－44.

[8]李雅靜，王晨.注射用鹽酸表柔比星與胰島素在葡萄糖注射中的配伍穩定性考察[J].中國藥師，2012，15(9)：1296－1298.

[9]湯秀紅，秦叔逵，謝恬，等.欖香烯注射液抗腫瘤作用基礎研究的現狀和進展[J].臨床腫瘤學雜志，2010，15(3)：266－273.

[10]魏潤新，錢南萍，顧菲菲，等.臨床藥師對腫瘤科護理人員的用藥教育[J].中國藥業，2012，21(24)：94－96.

Compatible Stability of Insulin Injection Mixed with Elemene Injection in Glucose Infusions

Peng Jiazhi,He Zhengmin
(Hefei Second People′s Hospital,Hefei,Anhui,China230001)

Objective To observe the compatibility of insulin and elemene for injection in 10%glucose infusions(GS).MethodsThe changes in appearance,particles and pH of the mixture in 12 h at ambient temperature and natural light condition were observed.The concentration of insulin was determined by HPLC.ResultsNo obvious changes in appearance,color,gas,precipitation,turbidity or the number of insoluble particles were shown.The content of insulin in 12 h was kept stable.ConclusionInsulin injection mixed with elemene injection in 10%GS is stable in 12 h under the testing conditions.

insulin;elemene;compatibility;stability;HPLC

R969.2；R979.1；R977.1＋5

A

1006－4931(2017)01－0013－03

10.3969／j.issn.1006－4931.2017.01.004

2016－08－11；

2016－10－19)

彭家志（1984－），男，碩士研究生，主管藥師，研究方向為醫院藥學，（電子信箱）124050746＠qq.com。