葛蘭心寧軟膠囊治療冠心病臨床療效和安全性的Meta分析

孫元隆，王肖龍，李益萍，阮小芬

· 臨床醫學論著·

葛蘭心寧軟膠囊治療冠心病臨床療效和安全性的Meta分析

孫元隆，王肖龍，李益萍，阮小芬

目的 系統評價葛蘭心寧治療冠心病的臨床療效和安全性。方法 文獻檢索中文數據庫包括中國期刊全文數據庫(CNKI)、中文科技期刊全文數據庫(VIP)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、萬方數據醫藥期刊數據庫；外文數據庫包括PubMed、Cochrane Library。篩選合格研究，進行文獻質量評價，運用異質性檢驗、Meta分析、敏感性分析等方法分析統計相關數據。結果 納入14項研究，共計1 557例病人，文獻質量偏低。Meta分析結果顯示：西藥常規治療加用葛蘭心寧軟膠囊與單純西藥常規治療比較，能提高冠心病病人的中醫證候療效[OR=2.28，95%CI(1.03～5.04)，P=0.04]；心絞痛癥狀療效[OR=2.12，95%CI(1.45～3.11)，P=0.000 1]；心電圖療效[OR=2.16，95%CI(1.24～3.78)，P=0.007]；降低內皮素(P<0.000 1)，升高血清一氧化氮(P=0.03)；降低三酰甘油(P<0.000 01)、總膽固醇(P=0.04)、低密度脂蛋白膽固醇(P=0.01)，升高高密度脂蛋白膽固醇(P=0.000 2)；6例病人血壓降低或平穩，7例病人血糖升高，未發現有明顯肝腎功能異常。結論 冠心病病人應用葛蘭心寧軟膠囊安全有效，較單純常規治療可進一步提高臨床療效，上述結論仍需更多高質量、大樣本量的論據加以論證。

冠心病；葛蘭心寧軟膠囊；系統評價；隨機對照研究；Meta分析

葛蘭心寧軟膠囊是由葛根總黃酮、山楂提取物和絞股藍總皂苷三味中藥提取物組成的軟膠囊劑，具有活血化瘀、通絡止痛功效。現代藥理研究認為：葛蘭心寧具有改善心肌功能，增強心肌收縮力、降血壓、降血脂、抗動脈粥樣硬化、抗血小板聚集、抗血栓形成、增強機體免疫功能等作用，對高脂血癥、冠心病心絞痛、心肌梗死、心律失常、心肌缺血等病癥有良好的臨床療效[1]。本研究對葛蘭心寧軟膠囊治療冠心病的療效和安全性進行系統評價，為臨床合理用藥提供臨床循證醫學依據。

1 資料與方法

1.1 文獻納入和排除標準

1.1.1 納入標準 研究類型為隨機對照試驗(RCT)；研究對象診斷標準參照國際公認的冠心病診斷標準，包括急性心肌梗死、冠心病心絞痛、非ST段抬高型急性冠脈綜合征和冠心病心律失常等；干預措施和對照措施，治療組符合現代冠心病治療指南的西藥常規治療(包括阿司匹林腸溶片、氯吡格雷片、阿托伐他汀鈣片、單硝酸異山梨酯緩釋膠囊、β-受體阻滯劑和血管緊張素轉換酶抑制劑等)，同時加用葛蘭心寧軟膠囊；對照組僅用西醫常規治療或加用其他對照藥物。

1.1.2 排除標準 合并嚴重肝腎功能不全及終末期腫瘤病人；動物實驗、機制研究、病例報告、經驗報道和綜述等；實驗設計不合理、統計方法不恰當的文獻；重復發表或數據不詳的文獻；單純性描述或無對照組的臨床研究。

1.1.3 文獻篩選 由兩名研究者分別獨立篩選文獻，通過閱讀文獻題目、摘要，排除不相關文獻，并通過閱讀全文對其余文獻進一步評價，排除不符合納入標準的文獻。意見不一致時通過第三方討論并協商，達成一致的納入結果。

1.1.4 質量評價 采用改良Jadad量表評價納入文獻研究的質量和內在真實性，計分為0分～7分，0分研究排除，1分～3分為低質量，4分～7分為高質量[2]。

1.1.5 資料提取 由兩名研究者分別根據制定的資料提取目標，獨立對納入文獻進行治療提取，對描述不明確或缺失數據，匯總后與作者聯系后予以補充，數據不能完善的文獻予以排除。

1.2 評價指標

1.2.1 主要計數資料 中醫證候療效、心絞痛癥狀療效、心電圖療效。

1.2.2 主要計量資料 內皮素(endothelin，ET)、血清一氧化氮(nitric oxide，NO)、超敏C反應蛋白(hs-CRP)；三酰甘油(triglyceride，TG)、總膽固醇(cholesterol，TC)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)。

1.3 檢索策略 計算機檢索中國知網(CNKI)、維普電

子數據庫(VIP)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、萬方數據醫藥期刊數據庫、Pubmed、Cochrane Library等。搜索時間從建庫以來至2016年10月。文獻發表類型與語種不限。中文檢索詞有：葛蘭心寧、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、冠心病、心絞痛、心肌梗死、胸痹等。英文檢索詞有：Gelanxinning soft capsules、coronary atherosclerotic heart disease、CHD、angina pectoris、MI等。

1.4 統計學處理 應用Rev Man 5.3(Review Manager)專用軟件進行Meta分析。首先進行卡方檢驗評估合并效應量之間的異質性，若I2<50%，P>0.1可認為各研究間具有同質性，選用固定效應模型進行分析；若I2≥50%，P<0.1認為各研究間的異質性有統計學意義，選用隨機效應模型進行分析。對于二分類變量采用優勢比(odds ratio，OR)作為合并效應量，固定效應模型選用Peto法，隨機效應模型選用D-L法。對于連續性變量采用加權均數差(weighted mean difference，WMD)作為合并效應量。兩者均以95%可信區間(confidence interval，CI)表示。Meta分析的結果以森林圖表示，以漏斗圖判斷發表偏倚的風險。

2 結 果

2.1 文獻檢索 電子檢索共檢索出相關文獻281篇，閱讀題目和摘要后，排除不相關文獻及符合排除標準的文獻共256篇；對余下25篇文獻進行全文閱讀篩選，其中題目與文章內容不符合文獻3篇、非隨機對照試驗文獻3篇、無納入和排除標準文獻2篇，3篇文獻未檢索到全文；共排除11篇，最終納入14篇臨床研究文獻，納入研究文獻均為中文文獻。詳見圖1。

圖1 文獻檢索流程圖

2.2 納入研究的文獻情況 根據文獻納入標準，最終納入研究的文獻數量為14篇。詳見表1。

表1 納入文獻信息一覽表

2.3 納入文獻質量評價 納入14個隨機對照研究(RCT)，均為中文文獻，研究均在中國實施。僅有2篇提及采用隨機數字法，14篇均未提及隨機方案是否隱藏，3篇文獻提及雙盲，1篇文獻提及單盲，其余文獻均未提及盲法或未說明。高質量文獻4篇，低質量文獻10篇。詳見表2。

表2 文獻質量評價表(改良Jadad量表)

2.4 臨床療效評價

2.4.1 中醫證候療效 共納入2項研究進行中醫證候療效評價，分析發現2項研究間無統計學異質性(P=0.32，I2=0%)，因此采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示合并后OR=2.28，95%CI(1.03～5.04)，P=0.04；差異有統計學意義，表明葛蘭心寧軟膠囊可明顯提高冠心病病人中醫證候療效。詳見圖2。

圖2 葛蘭心寧軟膠囊對冠心病的中醫證候療效的影響

2.4.2 心絞痛療效 共納入7項研究進行心絞痛療效評價，分析發現7項研究間無統計學異質性(P=0.35，I2=11%)，因此采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示OR=2.12，95%CI(1.45～3.11)，P=0.000 1；差異有統計學意義，表明葛蘭心寧軟膠囊可明顯提高冠心病病人心絞痛療效。詳見圖3。

圖3 葛蘭心寧軟膠囊對冠心病心絞痛療效的影響

2.4.3 心電圖療效 共納入3項研究進行心電圖療效評價，分析發現3項研究間無統計學異質性(P=0.13，I2=51%)，因此采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示OR=2.16，95%CI(1.24～3.78)，P=0.007；差異有統計學意義，表明葛蘭心寧軟膠囊可明顯提高冠心病病人心電圖療效。詳見圖4。

圖4 葛蘭心寧軟膠囊對冠心病病人心電圖療效的影響

2.5 檢驗數據評價

2.5.1 ET 共納入3項研究，分析發現3項研究間無統計學異質性(P=0.83，I2=0%)，因此采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示WMD=7.75，95%CI(3.79～11.71)，P<0.000 1；差異有統計學意義，表明葛蘭心寧軟膠囊可明顯降低冠心病病人血清ET水平。詳見圖5。

圖5 葛蘭心寧軟膠囊對冠心病病人血清ET水平的影響

2.5.2 NO 共納入3項研究，分析發現3項研究間存在統計學異質性(P<0.000 01，I2=96%)，進一步查找產生異質性的原因，進行敏感性分析，排除樣本量最低研究后進行分析，發現余下2項研究間無統計學異質性(P=0.65，I2=0%)，因此采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示WMD=6.02，95%CI(0.53～11.51)，P=0.03；差異有統計學意義，表明葛蘭心寧軟膠囊可明顯升高冠心病病人血清NO水平。詳見圖6。

圖6 葛蘭心寧軟膠囊對冠心病病人血清NO水平的影響

2.5.3 TG 共納入5項研究，分析發現5項研究間存在統計學異質性(P=0.005，I2=73%)，進一步查找產生異質性原因，進行敏感性分析，排除對照組中2組含有其他中成藥研究后進行分析，發現余下3項研究間無統計學異質性(P=0.91，I2=0%)，因此采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示WMD=0.35，95%CI(0.20～0.50)，P<0.000 01；差異有統計學意義，表明葛蘭心寧軟膠囊可明顯降低冠心病病人TG水平。詳見圖7。

圖7 葛蘭心寧軟膠囊對冠心病病人TG水平的影響

2.5.4 TC 共納入5項研究，分析發現5項研究間存在統計學異質性(P<0.000 01，I2=86%)，考慮與采取的干預措施、對照方式、療程長短有一定關系，故采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示WMD=0.53，95%CI(0.03～1.03)，P=0.04；差異有統計學意義，表明葛蘭心寧軟膠囊可明顯降低冠心病病人TC水平。詳見圖8。

圖8 葛蘭心寧軟膠囊對冠心病病人TC水平的影響

2.5.5 LDL 共納入7項研究，分析發現7項研究間存在統計學異質性(P<0.000 01，I2=97%)，進一步查找產生異質性的原因，進行敏感性分析，排除1組介入后研究，排除1組療程3個月以上的研究后進行分析，發現余下5項研究間仍存在統計學異質性(P=0.12，I2=46%)，考慮與采取的干預措施、對照方式、療程長短有一定關系，故采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示WMD=0.29，95%CI(0.07～0.50)，P=0.01；差異有統計學意義，表明葛蘭心寧軟膠囊可明顯降低療程3個月以內的冠心病病人LDL水平。詳見圖9。

圖9 葛蘭心寧軟膠囊對冠心病病人LDL水平的影響

2.5.6 HDL 共納入5項研究，分析發現5項研究間存在統計學異質性(P<0.000 01，I2=87%)，進一步查找產生異質性的原因，進行敏感性分析，排除1組療程3個月以上的研究后進行分析，發現余下4項研究間仍存在統計學異質性(P=0.09，I2=54%)，考慮與采取的干預措施、對照方式、療程長短有一定關系，故采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示WMD=0.16，95%CI(0.08～0.25)，P=0.000 2；差異有統計學意義，表明葛蘭心寧軟膠囊可明顯升高療程3個月以內的冠心病病人HDL水平。詳見圖10。

圖10 葛蘭心寧軟膠囊對冠心病病人HDL水平的影響

2.6 發表偏倚 對冠心病心絞痛療效分析結果進行漏斗圖發表偏倚分析，顯示以垂線為中心，研究文獻緊鄰其左右，未見明顯分離現象，分布勻稱，上密下疏，發表偏倚的可能性小，因此可進行Meta分析。詳見圖11。

圖11 漏斗圖

2.7 安全性評價 納入的14篇文獻未發現明顯肝腎功能異常，8篇文獻描述藥物的不良反應，1篇出現6例血壓降低或平穩，2例病人無高血壓病，4例病人有高血壓病，表明葛蘭心寧可能存在降低或維持血壓的作用。1篇出現7例不同程度血糖升高，治療組與對照組各出現1例血糖超過臨界值的現象，屬于正常現象。

3 討 論

高質量RCT研究，需要遵循臨床試驗隨機化、雙盲、安慰劑對照、平行分組原則，進而指導臨床實際應用，同時為薈萃分析提供更加可靠的數據資料，獲得真實的理論依據。本研究納入14篇文獻僅有2篇文獻提及采用數字隨機表，其余文獻雖提及隨機但未描述隨機序列產生方式；僅有3篇文獻清楚描述盲法，1篇提及單盲卻未詳細描述；僅有1篇描述是否有病人退出研究。全部納入研究均未描述樣本量估算及分配方式隱藏。最終獲得4篇4分的高質量文獻，10篇2分～3分低質量文獻。整體文獻質量偏低，與未描述隨機方式、分配隱藏、未進行或未描述盲法、未描述是否有病人退出研究相關。

葛蘭心寧軟膠囊的主要成分為葛根總黃酮、絞股藍總皂苷、山楂提取物，功效活血化瘀，通絡止痛，用于瘀血閉阻所致的冠心病、心絞痛。其成分葛根素可抑制血小板凝集、擴張冠脈血管、減慢心率、降壓。山楂提取物有降脂、降壓作用，既能增加心肌收縮力和心輸出量，減慢心率，也可擴張冠狀動脈，增加冠脈流量，降低心肌耗氧量。絞股藍總苷既能顯著抗血小板聚集和釋放、降低血脂、雙向調節血壓，也能明顯改善心肌性能，增強心肌收縮力，增加心輸出量；絞股藍總苷具有保護缺血心肌，提高心肌抗氧化和保護血管壁釋放或合成血清NO能力，并防止長期高膽固醇血癥引起的主動脈壁鈣超載，可預防再灌注損傷。血脂異常是冠心病重要因素之一[17]，冠狀動脈粥樣硬化導致冠脈狹窄引起心肌缺血缺氧，而葛蘭心寧軟膠囊正能有效改善這些癥狀。通過Meta分析得出葛蘭心寧軟膠囊可顯著提高冠心病中醫證候、心絞痛、心電圖療效，并降低冠心病病人的ET、TG、TC、LDL水平的檢驗數值，升高NO、HDL，提示在常規治療基礎上加用葛蘭心寧軟膠囊治療冠心病可得到顯著效果，為臨床用藥提供循證依據。少量文獻提及葛蘭心寧軟膠囊可能存在降低無高血壓病和有高血壓病病人血壓，升高部分病人血糖作用，未發現明顯肝腎功能異常，提示實際應用葛蘭心寧軟膠囊同時，應注意病人血壓和血糖波動，及時采取對應措施。

分析NO時出現異質性，其中一項研究樣本量較低，且該項研究對象有非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征(NSTE-ACS)介入術后病史，排除該項研究后異質性消失，可見NSTE-ACS介入術后病史對葛蘭心寧調節血清NO水平有一定影響。在分析LDL時，該項研究也因NSTE-ACS介入術后病史存在異質性。另一項療程超過3個月研究也存在異質性，排除這兩組研究后，異質性消失，可見NSTE-ACS介入術后病史及超過3個月療程對葛蘭心寧調節LDL水平有一定影響。分析HDL超過3個月研究同樣存在異質性，可見超過3個月療程對葛蘭心寧調節HDL水平有一定影響而以上造成異質性的同類研究每組分析中只有一項，無法進一步分析，期待更多研究對象有NSTE-ACS介入術后病史或療程超過3個月的臨床研究。

綜上所述，加用葛蘭心寧軟膠囊在提高冠心病臨床療效上優于單純西藥常規治療，但在不同時期療效波動及改善長期預后及方面數據不充足。納入本研究文獻質量偏低且各研究間的異質性較大，隨機化、盲法方式未能描述，一定程度上影響Meta分析的循證依據力度。期待更多關于葛蘭心寧軟膠囊治療冠心病的高質量、大樣本量隨機對照試驗，為臨床應用提供可靠的循證醫學依據。

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(本文編輯薛妮)

Efficacy and Safety of Gelan Xinning Soft Capsules in the Treatment of Coronary Heart Disease:a Meta-analysis

Sun Yuanlong，Wang Xiaolong，Li Yiping，Ruan Xiaofen

Shuguang Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，Shanghai 201203，China

Ruan Xiaofen

Objective To evaluate the clinical curative effect and safety of Gelan Xinning soft capsules (GXSC) in the treatment of coronary heart disease (CHD) with meta -analysis.Methods CNKI，VIP，CBM，WanFang，PubMed and Cochrane Library were electronically searched to collect qualified researches for evaluating.The data was analysed by the heterogeneity test，meta analysis and sensitivity analysis，et.Results Fifteen randomized controlled trials (RCTs)involving 1 557 patients with poor general quality were included.Results of meta-analyses showed that compared with the routine treatment，GXSC and routine treatment could improve the efficacy of traditional Chinese medicine (TCM) syndrome [OR=2.28，95% CI (1.03 to 5.04)，P=0.04]，the angina symptoms [OR=2.12，95%CI (1.45 to 3.11)，P=0.000 1]，electrocardiogram efficacy [OR=2.16，95% CI (1.24 to 3.78)，P=0.007]，and decrease the level of endothelin (P<0.000 1)，increase the level of nitric oxide (P=0.03)，decrease the level of triglyceride (P<0.000 01)，total cholesterol (P=0.04)，low densith lipoprotein (P=0.01)，increase the level of high density lipoprotein (P=0.000 2).Six patients appeared to have decreased or stable blood pressure while 7 patients had elevated blood glucose.None of the patients involved was found obvious abnormal in liver and kidney function.Conclusion GXSC is effective and safe in the treatment of CHD.However rigorously designed RCTs with large sample are still needed to support its clinical effectiveness.

coronary heart disease；Gelan Xinning soft capsules；randomized controlled trials；meta-analysis

國家自然科學基金項目(No.81573647)

上海中醫藥大學附屬曙光醫院(上海 201203)

阮小芬，E-mail：rxfzdl@163.com

R541.4 R289.5

A

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.05.001

1672-1349(2017)05-0513-07

2016-12-05)

引用信息：孫元隆，王肖龍，李益萍，等.葛蘭心寧軟膠囊治療冠心病臨床療效和安全性的Meta分析[J].中西醫結合心腦血管病雜志，2017，15(5)：513-519.