丹紅注射液聯(lián)合水化預(yù)防造影劑腎病療效的系統(tǒng)評價(jià)與Meta分析

齊春霞，吳 偉，褚慶民，王創(chuàng)暢，卿立金，習(xí)元堂

·心血管病臨床觀察/研究·

丹紅注射液聯(lián)合水化預(yù)防造影劑腎病療效的系統(tǒng)評價(jià)與Meta分析

齊春霞1，吳 偉2，褚慶民2，王創(chuàng)暢2，卿立金2，習(xí)元堂1

目的 系統(tǒng)評價(jià)丹紅注射液聯(lián)合水化療法對冠脈造影和/或介術(shù)入治療后造影劑腎病(CIN)的預(yù)防作用及安全性。方法 檢索中文數(shù)據(jù)庫(CNKI、VIP、CBM、萬方數(shù)據(jù))及英文數(shù)據(jù)庫(MEDLINE、EMBASE、The Cochrane Library)，檢索截止日期為2016年10月。納入丹紅注射液聯(lián)合水化療法預(yù)防CIN進(jìn)行Meta分析，進(jìn)行異質(zhì)性評價(jià)和敏感性分析。結(jié)果 共納入5篇RCTs文獻(xiàn)，Meta分析結(jié)果顯示：丹紅注射液聯(lián)合水化療法與單用水化療法比較，CIN發(fā)生率方面[I2=0%，異質(zhì)性較低，RR=0.21，95%CI為(0.11，0.42)，顯著性檢驗(yàn)Z=4.46，P<0.000 01]；術(shù)后24 h血清胱抑素C(CysC)濃度方面[I2=0%，異質(zhì)性較低，MD=-0.15，95%CI(-0.26，-0.04)，Z=2.70，P=0.007]，術(shù)后(24 h、48 h、72 h)各時(shí)段血清肌酐(SCr)濃度、隨訪期內(nèi)(3 d內(nèi))最高SCr濃度差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，所納入研究均未報(bào)道由丹紅注射液引起的不良反應(yīng)。結(jié)論 丹紅注射液聯(lián)合水化療法與單獨(dú)水化比較可降低冠脈造影和/或介入術(shù)治療后CIN的發(fā)生率。但由于納入文獻(xiàn)的質(zhì)量不高、試驗(yàn)設(shè)計(jì)存在不足，需要高質(zhì)量的大樣本三盲隨機(jī)對照試驗(yàn)的支持。

造影劑腎病；丹紅注射液；水化；系統(tǒng)評價(jià)；Meta分析

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(percutaneous coronary intervention，PCI)診療技術(shù)已成為冠狀動(dòng)脈性心臟病的主要診療手段之一，在操作過程中使用的造影劑會(huì)引起急性腎功能損害。有研究認(rèn)為造影劑腎病(CIN)為院內(nèi)獲得性急性腎衰竭的第3位原因[1]，CIN發(fā)生不僅延長病人住院時(shí)間、增加醫(yī)療費(fèi)用，還使病人的死亡率明顯增加[2]。CIN無有效治療措施，預(yù)防是關(guān)健。生理鹽水水化對CIN的預(yù)防效果已得到廣泛認(rèn)可[3]，但并不能完全阻止CIN的發(fā)生。

中醫(yī)認(rèn)為血瘀和毒邪是CIN主要病機(jī)，因此活血化瘀解毒法是CIN的主要治法，目前研究證實(shí)多種中藥制劑在冠脈介入術(shù)后CIN的防治有一定的療效[4]。中藥注射劑具有高生物利用度、吸收迅速特點(diǎn)，其在防治臨床急危重癥方面發(fā)揮重要的作用[5]。丹紅注射液是由傳統(tǒng)活血化瘀中藥丹參、紅花提取精煉而成的復(fù)方制劑[6]。近年研究表明，丹紅注射液是一種良好的微循環(huán)改善劑，其主要活性成分有丹參素、丹參酮及紅花黃色素等。通過抗氧化、調(diào)節(jié)一氧化氮(NO)合成分泌、抑制炎癥、調(diào)節(jié)免疫等多種途徑預(yù)防CIN[7]。已有相關(guān)前瞻性臨床研究報(bào)道丹紅注射液聯(lián)合水化可預(yù)防CIN的發(fā)生[8-12]，但尚乏系統(tǒng)評價(jià)。本研究運(yùn)用循證醫(yī)學(xué)的方法，對丹紅注射液聯(lián)合水化預(yù)防CIN的臨床療效進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)和Meta分析，供臨床參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象 住院并接受冠脈造影和/或介入治療，能耐受造影劑檢查的病人，病人種族、性別、國籍不限。排除嚴(yán)重肝腎功能損傷或近期腎功能不穩(wěn)定的病人；凝血功能障礙或活動(dòng)性內(nèi)臟出血不適合手術(shù)者；未經(jīng)控制感染和不明原因發(fā)熱不適合手術(shù)者；近期應(yīng)用腎毒性藥物病人；近期使用含有丹參酮或紅花黃色素類藥物病人；出現(xiàn)造影劑過敏或伴有休克、嚴(yán)重心力衰竭等病人、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。

1.2 干預(yù)措施 試驗(yàn)組必須包含丹紅注射液聯(lián)合水化(丹紅注射液聯(lián)合水化外加冠心病常規(guī)治療亦納入)；對照組必須包含水化(水化外加冠心病常規(guī)治療亦納入)。

1.3 設(shè)計(jì)方案 納入丹紅注射液聯(lián)合水化預(yù)防CNI的隨機(jī)對照試驗(yàn)或臨床對照試驗(yàn)。排除橫斷面研究、病例對照研究、隊(duì)列研究或無對照的隨機(jī)對照試驗(yàn)。

1.4 結(jié)局指標(biāo) 納入報(bào)道CIN的發(fā)病例數(shù)或術(shù)后3 d內(nèi)血清肌酐(SCr)水平或血清胱抑素C(CysC)濃度水平，或隨訪期內(nèi)(3 d內(nèi))血清SCr最高水平等其他指標(biāo)。不滿足以上指標(biāo)均排除。

1.5 文獻(xiàn)檢索策略 利用計(jì)算機(jī)檢索MEDLINE、EMBASE、The Cochrane Library、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、萬方數(shù)字化期刊全文數(shù)據(jù)庫(WanFang Data)、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)；檢索時(shí)間為數(shù)據(jù)庫收錄起始日期至2016年10月。手工檢索相關(guān)綜述和納入研究的參考文獻(xiàn)，及《中醫(yī)雜志》《中國中西醫(yī)結(jié)合雜志》等10余種中醫(yī)藥相關(guān)雜志。檢索詞根據(jù)數(shù)據(jù)庫進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整并通過多次預(yù)檢索確定，檢索均采用主題詞和自由詞相結(jié)合的方式。英文檢索詞包括：contrast induced nephropathy，hydration，Danhong injection，traditional Chinese medicine injection，herbs，herb，Medicine。中文檢索詞包括：造影劑腎病，對比劑腎病，造影劑腎損害，丹紅注射液，中藥注射劑，水化。

1.6 質(zhì)量評價(jià) 通過閱讀文獻(xiàn)檢出符合納入標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)，由兩名評價(jià)員根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取數(shù)據(jù)，如有分歧通過討論解決，意見不一致時(shí)通過請教第三方專家、討論解決。納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的評價(jià)方法[13]進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估及納入質(zhì)量評判，包括：具體隨機(jī)分配方法、分配方案是否隱藏、是否采用盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整、是否選擇性報(bào)告研究結(jié)果、其他偏倚來源。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 以CIN的發(fā)病例數(shù)、術(shù)后3 d內(nèi)各時(shí)段(24 h、48 h、72 h)SCr水平或CysC濃度，或隨訪期內(nèi)(3 d內(nèi))血清SCr最高值作為評價(jià)指標(biāo)，分別將全部試驗(yàn)數(shù)據(jù)合并，應(yīng)用Rev Man 5.3進(jìn)行Meta分析。對全部研究結(jié)果均進(jìn)行異質(zhì)性評價(jià)，若存在異質(zhì)性則進(jìn)行探索型Meta分析，以找出其原因。納入研究結(jié)果間異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)；若各文獻(xiàn)存在同質(zhì)性(P>0.05)，采用固定效應(yīng)模型；若文獻(xiàn)間存在異質(zhì)性時(shí)(P≤0.05)，則考慮開展亞組分析(subgroup analysis)，敏感性分析，或采用隨機(jī)效應(yīng)模型。若異質(zhì)性過大，則僅進(jìn)行描述性分析。計(jì)量資料采用均數(shù)差(MD)或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)作為測量指標(biāo)，分類變量采用比值比(OR)或相對危險(xiǎn)度(RR)作為測量指標(biāo)。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果與納入特征評價(jià) 初步檢索獲得文獻(xiàn)34篇，均是中文文獻(xiàn)，主要從CNKI，CBM，維普，萬方獲得，其中CNKI9篇，CBM10篇，維普6篇，萬方8篇，進(jìn)行題目及摘要初篩剩余，進(jìn)ENDNOTE查重剔除重復(fù)文獻(xiàn)。最終5篇進(jìn)入Cochrane系統(tǒng)評價(jià)，根據(jù)結(jié)局指標(biāo)納入，最終5篇[9-13]進(jìn)入系統(tǒng)評價(jià)。詳見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的一般資料

2.2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)分析 納入文獻(xiàn)在隨機(jī)對照和受試者脫落等方面較好，但分配隱藏和盲法方面都存在未知風(fēng)險(xiǎn)。詳見圖1。

圖1 所有納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)百分比

2.3 CIN發(fā)生數(shù)結(jié)局指標(biāo) 5項(xiàng)研究均報(bào)道CIN發(fā)生數(shù)量，I2=0%，異質(zhì)性較低。95%CI為(0.11，0.42)，RR=0.21，表示丹紅注射液聯(lián)合水化降低79%造影劑腎病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.000 01)，RR<1，95%CI上下限均<1，表示試驗(yàn)組(丹紅注射液聯(lián)合水化)CIN發(fā)生概率小于對照組(水化組)的發(fā)生率。詳見圖2。

圖2 丹紅注射液聯(lián)合水化比較單獨(dú)水化防治造影劑腎病發(fā)生率結(jié)局指標(biāo)森林圖

2.4 CysC濃度結(jié)局指標(biāo) 兩項(xiàng)研究報(bào)道術(shù)后24 h血清CysC水平，I2=0%，異質(zhì)性較低。采用固定效應(yīng)模型分析表明，MD=-0.15，95%CI( -0.26，-0.04)，Z=2.70，P=0.007，試驗(yàn)組(丹紅注射液聯(lián)合水化組)較對照組(水化組)更能降低病人血清CysC水平。詳見圖3。

圖3 丹紅注射液聯(lián)合水化V較單獨(dú)水化防治造影劑腎病術(shù)后24 hCys C濃度結(jié)局指標(biāo)森林圖

2.5 術(shù)后(24 h、48 h、72 h)各時(shí)段血清SCr濃度及隨訪期內(nèi)最高SCr濃度結(jié)局指標(biāo) 有3項(xiàng)研究報(bào)道術(shù)后24 h血清SCr濃度，4項(xiàng)研究報(bào)道術(shù)后48 h血清SCr濃度，3項(xiàng)研究報(bào)道術(shù)后72 h血清SCr濃度，2項(xiàng)研究報(bào)道隨訪時(shí)間內(nèi)(3 d內(nèi))所測血清SCr濃度的高值。各項(xiàng)Meta分析示：試驗(yàn)組和對照組比較，差異均無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表2。

表2 術(shù)后(24 h、48 h、7 2h)各時(shí)段血清SCr濃度及隨訪期內(nèi)最高SCr濃度的meta分析

3 討 論

冠心病發(fā)病率逐年上升，冠脈介入是治療冠心病的主要方法之一，2014年我國冠脈介入量達(dá)到45萬，冠脈介入過程中造影劑使用是導(dǎo)致CIN的常見原因，造影劑腎病發(fā)生明顯增加冠脈介入術(shù)后心血管事件的發(fā)生率及病死率[16]。CIN發(fā)生的主要機(jī)制為對比劑引起腎血流動(dòng)力學(xué)改變及其對腎小管上皮細(xì)胞直接毒性作用。注射對比劑后造成的血管舒縮因子失衡，引起腎小球入球小動(dòng)脈收縮、腎臟血流量減少，組織缺血損傷甚或細(xì)胞壞死[17]。有研究發(fā)現(xiàn)，對比劑能通過減弱腎皮質(zhì)中超氧化物歧化酶和過氧化氫酶活性產(chǎn)生大量氧自由基，大量蓄積的氧自由基可通過氧化核酸、蛋白質(zhì)和膜脂質(zhì)而損害腎小管細(xì)胞[18]。

丹紅注射液主要由丹參、紅花組成，有效成分為丹參酮、丹參酚酸、紅花黃色素、紅花酚苷和兒茶酚等，具有改善微循環(huán)、擴(kuò)張血管、保護(hù)血管內(nèi)皮、抗動(dòng)脈粥樣硬化、減少氧自由基等作用[19]；丹紅注射液能降低急性冠脈綜合征病人的高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CPR)及血管性血友病因子(vWF)水平[20]；目前認(rèn)為術(shù)前hs-CPR水平對PCI后CIN發(fā)生有重要意義[21]。因此丹紅注射液通過降低急性冠脈綜合征病人hs-CPR發(fā)揮對腎臟的保護(hù)作用。

本研究結(jié)果顯示：丹紅注射液聯(lián)合水化療法與單獨(dú)水化療法比較，降低術(shù)后79%造影劑腎病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.000 01)，I2=0%，異質(zhì)性較低；RR=0.21，95%CI為(0.11，0.42)，亦可降低術(shù)后24 h血清CysC濃度，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.007)，I2=0%，異質(zhì)性較低，MD=-0.15，95%CI(-0.26，-0.04)，Z=2.70，P=0.007，但降低術(shù)后(24 h、48 h、7 2h)各時(shí)段血清SCr濃度、隨訪期內(nèi)最高SCr濃度之間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。丹紅注射液聯(lián)合水化療法與單獨(dú)水化組比較，可降低冠脈造影和/或介術(shù)入治療后CIN的發(fā)生率，降低病人術(shù)后24 h血清CysC濃度，但在降低術(shù)后(24 h、48 h、72 h)各時(shí)段血清SCr濃度、隨訪期內(nèi)最高SCr濃度方面，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但由于納入文獻(xiàn)的質(zhì)量不高、試驗(yàn)設(shè)計(jì)存在不足，需要高質(zhì)量的大樣本三盲隨機(jī)對照試驗(yàn)的支持。

存在的問題和展望：對所有納入文獻(xiàn)經(jīng)Cochrane系統(tǒng)評價(jià)風(fēng)險(xiǎn)評估標(biāo)準(zhǔn)可見，其文獻(xiàn)質(zhì)量不高，在盲法分配和隱藏方面存在未知風(fēng)險(xiǎn)，最終對Meta分析的結(jié)果可能造成偏倚，且臨床對CIN的預(yù)防評價(jià)多采用是否發(fā)生CIN作為評價(jià)指標(biāo)，其特異性高，但對早期腎損害缺乏敏感性。CIN的定義，盡管根據(jù)術(shù)后3 d內(nèi)SCr和基礎(chǔ)值比較是否升高25%作為判定標(biāo)準(zhǔn)，但其監(jiān)測3 d內(nèi)肌酐具體時(shí)間仍有不同。血清學(xué)指標(biāo)導(dǎo)致可納入評價(jià)的文獻(xiàn)減少。可能存在選擇性報(bào)道結(jié)果的可能，降低最終結(jié)果說服力。隨訪時(shí)間短，無法對丹紅注射液聯(lián)合水化療法預(yù)防CIN的遠(yuǎn)期療效作出評價(jià)。希望臨床研究更加規(guī)范化，研究過程描述更加具體化，這樣才能提供更多高質(zhì)量RCTs，最終得出可靠結(jié)論。

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(本文編輯薛妮)

1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)(廣州 510405)；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院

齊春霞，E-mail：1057409646@qq.com

R692 R289.5

B

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.05.016

1672-1349(2017)05-0570-04

2016-11-25)

引用信息：齊春霞，吳偉，褚慶民，等.丹紅注射液聯(lián)合水化預(yù)防造影劑腎病療效的系統(tǒng)評價(jià)與Meta分析[J].中西醫(yī)結(jié)病雜志，2017，15(5)：570-573.