中性粒細胞與淋巴細胞比值在急性ST段抬高型心肌梗死中的應用

李 冰 郝守艷 杜嘯宇 龔 偉 鄭 楊

(吉林大學第一臨床醫院心血管內科，吉林 長春 130021)

中性粒細胞與淋巴細胞比值在急性ST段抬高型心肌梗死中的應用

李 冰 郝守艷 杜嘯宇 龔 偉 鄭 楊

(吉林大學第一臨床醫院心血管內科，吉林 長春 130021)

中性粒細胞與淋巴細胞比值；心肌梗死

急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)是急性心肌缺血性壞死，是在冠狀動脈粥樣硬化不穩定斑塊病變的基礎上繼發斑塊破裂、血栓形成，導致冠狀動脈血管持續、完全阻塞，使相應的心肌嚴重而持久地急性缺血所致。炎癥是觸發急性心肌梗死的重要因素，炎癥細胞里中性粒細胞、淋巴細胞不同的活化狀態在心臟病的發生發展中可能起到關鍵作用〔1〕。中性粒細胞與淋巴細胞比值(NLR)既包含中性粒細胞計數的變化，同時也包含了淋巴細胞計數的變化，較單一指標對心肌梗死風險具有更高的預測價值〔2〕。本文旨在探討NLR在STEMI的相關應用。

1 中性粒細胞及淋巴細胞在STEMI中的作用

1.1 淋巴細胞變化 外周血淋巴細胞減少與動脈粥樣硬化和心臟不良事件相關，影響心肌愈合、干擾炎癥消退〔3〕。低水平的淋巴細胞由于凋亡應激反應及皮質醇的分泌所致。淋巴細胞計數的降低程度反映了嚴重炎癥狀態下淋巴細胞的過度凋亡〔4〕及免疫調節功能的紊亂〔5〕。患者發生STEMI時，由于應激反應導致下丘腦-垂體-靶腺軸和藍斑-去甲腎上腺素能系統功能亢進，分泌大量的皮質醇激素，進而導致血淋巴細胞數的減少〔4〕。

1.2 中性粒細胞變化 中性粒細胞在炎癥反應中可分泌多種炎性介質，造成組織損傷，可導致動脈粥樣斑塊破裂。中性粒細胞計數增多往往提示心肌梗死面積增大〔6〕及心肌梗死患者血管造影術后預后不良。在循環層面，中性粒細胞的浸潤通過聚合蛋白、選擇蛋白等復雜的分子過程調節滾動黏附到內皮細胞，并可引起內皮細胞的解蛋白及氧化損傷，冠脈微循環阻塞，引起血液黏度增加、血液高凝狀態，促進心肌梗死擴展、導致冠脈無復流〔7〕；在心肌層面，急性心肌梗死中激活的中性粒細胞滲入梗死區導致纖維化瘢痕形成引起心律失常〔8〕。

2 NLR與STEMI關系

2.1 NLR與STEMI患者預后的關系 心肌缺血缺氧時，白細胞滲入壞死和損傷的心肌組織，分泌多酶如氧自由基、髓過氧化物酶、酸性磷酸酶等導致心肌進一步損傷〔9〕。中性粒細胞能阻塞冠脈微循環的毛細血管，加重心肌缺血、擴大梗死面積，此外中性粒細胞的氧化及解蛋白損傷導致心肌梗死的擴展、導致不良預后〔10〕。

Ghaffari等〔11〕研究404例STEMI患者，研究表明高水平的NLR與早期心肌梗死后并發癥如心肌梗死后24 h內室性心律失常(VT/VF)及急性心力衰竭(急性肺水腫、心源性休克)的發生顯著相關，然而NLR與在院死亡率無明顯相關性。有學者對326例行急診經皮冠狀動脈介入術(PCI)的STEMI患者隨訪1年，發現NLR是STEMI患者長期不良心血管事件(MACEs)(全因性死亡、非致命性再次心肌梗死、缺血性腦卒中)與死亡率的獨立危險因素〔12〕。Ergelen等〔13〕對2 410例行急診PCI治療STEMI的患者進行回顧性臨床研究，表明高NLR組患者有更高的在院心血管事件如死亡率、MACEs (心源性死亡、靶血管重建、非致命性再次心肌梗死)、心力衰竭，且NLR是在院心血管相關死亡率的獨立危險因素，平均隨訪21個月發現高NLR組比低NLR組有顯著增高的心源性死亡率及心力衰竭發生率，然而兩組MACEs并無顯著差異。He等〔14〕對692例行急診PCI治療的STEMI患者進行長達9.43年的隨訪，研究發現在院平均NLR增高組有更高的在院全因死亡率、心源性死亡率、心律失常發生率、電除顫使用率，并在隨訪中發現在院平均NLR增高組有更高的長期全因死亡率、心源性死亡率和MACEs(心因性死亡、靶血管重建、非致命性再次心肌梗死、缺血性腦卒中)發生率，同時發現在院平均NLR是STEMI患者長期死亡率的獨立危險因素，與更高的長期死亡率相關，預測死亡的截點值是4.22、預測敏感性69.3%、特異性68.8%、陽性預測值50.37%、陰性預測值83.26%，除此之外，在預測長期死亡率方面NLR比單純中性粒細胞和淋巴細胞絕對值更準確。Ghaffari等〔11〕研究提示NLR與在院死亡率無明顯相關性可能與其低水平的死亡率及樣本量過小有關。Ergelen等〔13〕與He等〔14〕的結論在NLR與長期MACEs相關性方面存在差異，原因可能是后者在研究MACEs中增加了缺血性腦卒中事件，且隨訪時間更長。Park等〔15〕報道STEMI患者入院24 h所測的NLR比入院時NLR在預測死亡率方面有更準確的預測價值。

NLR是STEMI行急診PCI患者在院及長期死亡率、MACEs發生率及心肌梗死后并發癥的危險因素，有助于臨床工作中進一步評估患者在院及長期預后，加強對高危患者治療與關注。

2.2 NLR與STEMI患者PCI術前梗死相關動脈血流的關系 梗死相關動脈(IRA)血流通暢指急性心肌梗死患者行冠狀動脈造影TIMI血流達到3級。斑塊破裂及繼之血栓形成是急性冠脈綜合征起始過程的主要機制〔16〕。冠狀動脈粥樣硬化血栓形成是一個動態的過程，最終將取決于IRA血栓阻塞的程度。冠脈缺血缺氧后很快內皮細胞上調黏附分子，同時釋放趨化因子并趨化白細胞導致炎癥反應，激活外源性凝血系統。中性粒細胞可與血小板結合最終導致血栓形成及微循環阻塞〔17〕。淋巴細胞在STEMI中起著調節作用，淋巴細胞的減少將妨礙心肌的愈合、干擾炎癥的消退〔5〕。

NLR作為循環炎癥標志物在STEMI患者IRA術前血流異常方面具有較高的預測價值，還對術后無復流現象具有一定預測作用，同時與患者預后也有一定的相關性，但不能對血流異常程度進行區分。

2.3 NLR與STEMI患者PCI術后IRA血流的關系 無復流是指PCI術后機械性阻塞已經消除，冠狀動脈造影顯示血管腔達到再通，無顯著殘余狹窄或夾層，仍然存在前向血流障礙(TIMI血流≤2級)〔24〕。STEMI患者在發病12 h內盡早行PCI治療開通IRA，盡早恢復心肌的血流，避免缺血缺氧的心肌細胞進一步壞死，已成為首選的再灌注治療方法〔24〕。然而部分成功的急診PCI治療患者，瀕臨壞死的心肌并沒有完全有效地恢復血流灌注，這可能與無復流現象的發生有關、其發生率為10%～30%，無復流現象的發生增加了這部分患者短期、長期病死率以及早期心肌梗死后并發癥的發生率〔24，25〕。無復流已成為冠狀動脈再通治療不能實現心肌“有效保護”和“有效再灌注”的主要原因和障礙〔26〕。Akpek等〔27〕發現STEMI患者NLR水平與急診PCI術后IRA無復流現象具有明顯相關性，當NLR>3.3時，預測無復流現象的敏感度是83%、特異度為74%。也有研究表明STEMI患者行急診PCI術后IRA無復流組NLR高于正常血流組，高NLR組無復流發生率明顯大于低NLR組，為低NLR組的3.7倍，且NLR是無復流的獨立危險因素，NLR預測無復流的最佳截點值為3.2，其預測的敏感度、特異度分別為80%和73%〔28〕。上述兩項研究得到了類似的結論，NLR在預測急診PCI術后無復流現象具有較高的敏感度與特異度，同時又因心肌梗死患者行急診PCI術后冠脈TIMI血流分級與患者不良預后相關〔21〕，NLR在指導臨床方面具有重要作用。上述學者得到了類似的結論，提示NLR與PCI術后梗死相關動脈血流具有明顯的相關性。

NLR對臨床上預測IRA術前血流及術后無復流現象發生有早期提示作用，指導臨床盡早開通梗死相關動脈、縮短缺血時間、實現早期再灌注，應用一些防治措施如血栓抽吸導管的使用、避免支架置入后過度擴張、冠狀動脈內注射替羅非班、鈣拮抗劑等藥物有助于預防或減輕無復流，有望使STEMI患者的死亡率進一步降低〔24〕。

2.4 NLR與急性STEMI造影劑腎病(CIN)的關系 CIN發生率為5%～25%〔29〕，多種因素如對比劑使用的量、腎臟損害的基礎、糖尿病、年齡都與CIN的發生相關〔30〕。CIN在PCI患者的發生率更高可能由于血流動力學的不穩定、更復雜的手術操作及事先沒有采取保護性措施〔31，32〕。相關文獻表明CIN的發生增加住院天數及在院死亡率〔33〕，隨著造影技術在臨床上的廣泛應用CIN已成為醫院獲得性腎功能衰竭的第三大主要原因〔34〕。

CIN的發生機制并不十分明確，目前主要觀點是造影劑引起腎血流動力學改變(腎血管收縮導致腎髓質缺血)及造影劑對腎小管上皮細胞的直接毒性所致。接觸造影劑后多種血管活性物質(血管加壓素、血管緊張素、內皮素)的釋放增加及NO產生減少導致腎血管收縮、舒張障礙最終使腎髓質血流減少引起腎血流動力學的改變〔35，36〕。氧自由基及補體激活導致腎小管蛋白質沉積，腎小管阻塞進而導致腎小管損害〔36〕。腎血管內皮和上皮細胞由于腎毒性、缺血的影響發生了功能和結構的改變。隨后發生自然殺傷細胞、巨噬細胞、淋巴細胞、中性粒細胞等炎癥細胞的浸潤，將進一步加重腎臟功能的損傷〔37〕。中性粒細胞過度激活可導致蛋白酶、細胞因子、氧自由基等釋放增加，使血管內皮功能受損及血管通透性增加〔38，39〕。血管內皮細胞的損害可導致血管收縮物質增加、血管舒張功能下降，血小板黏附及聚集，微循環堵塞，進而導致組織灌注減少，腎臟缺血損傷加重，功能嚴重受損〔40，41〕。

Kaya等〔29〕回顧性分析691例行急診PCI的STEMI患者，是第一個探索NLR與CIN相關性的研究，結果表明，CIN發生率為13%，入院NLR在CIN組顯著升高，增高的NLR是發生CIN的獨立危險因素，ROC曲線顯示NLR截點值為6.35時，預測敏感性為75%、特異性為65%。

NLR能夠早期提示CIN的發生及發展，由于NLR獲取方便、快捷、價廉，在指導臨床方面具有一定的優勢及指導作用，但由于目前國內外相關研究較少，需要進一步大規模前瞻性、隨機雙盲的臨床試驗來印證NLR與STEMI CIN的關系。

2.5 NLR與STEMI患者GRACE評分的關系 Oncel等〔42〕第一個研究NLR與STEMI患者GRACE評分的關系，研究納入了101例STEMI患者進行回顧性分析，按GRACE評分數值分為3組(<108分，108～140分，>140分)，研究表明NLR與GRACE評分呈顯著的正相關，且NLR是GRACE評分的獨立危險因素。Acet等〔43〕通過擴大樣本量進一步研究了NLR與GRACE評分的關系，回顧性分析379例STEMI患者，得到了與Oncel等〔42〕類似的結論。GRACE評分是冠心病患者MACE的有效預測指標，但此評分并不包括炎癥指標，且操作繁瑣，通過方便簡易獲得的NLR有望成為GRACE評分的預測因素。

1 范海榮，孫福成.炎癥與動脈粥樣硬化的研究進展 〔J〕.中華老年醫學雜志，2004；23(12)：893-5.

2 Horne BD，Anderson JL，John JM，etal.Which white blood cell subtypes predict increased cardiovascular risk〔J〕?J Am Coll Cardiol，2005；45(10)：1638-43.

3 Anzai A，Anzai T，Nagai S，etal.Regulatory role of dendritic cells in postinfarction healing and left ventricular remodeling〔J〕.Circulation，2012；125(10)：1234-45.

4 Blum A，Yeganeh S.The role of T-lymphocyte subpopulations in acute myocardial infarction〔J〕.Eur J Intern Med，2003；14(7)：407-10.

5 Mor A，Luboshits G，Planer D，etal.Altered status of CD4+CD25+regulatory T cells in patients with acute coronary syndromes〔J〕.Eur Heart J，2006；27(21)：2530-7.

6 Roman RM，Camargo PV，Borges FK，etal.Prognostic value of myeloperoxidase in coronary artery disease：comparison of unstable and stable angina patients〔J〕.Coron Artery Dis，2010；21(3)：129.

7 Kurtul A，Murat SN，Yarlioglues M，etal.Increased neutrophil-to-lymphocyte ratio predicts persistent coronary no-flow after wire insertion in patients with ST-elevation myocardial infarction undergoing primary percutaneous coronary intervention〔J〕.Clinics，2015；70(1)：34-40.

9 Mehta J，Dinerman J，Mehta P，etal.Neutrophil function in ischemic heart disease 〔J〕.Circulation，1989；79(3)：549-56.

10 Madjid M，Awan I，Willerson JT，etal.Leukocyte count and coronary heart disease：implications for risk assessment〔J〕.J Am Coll Cardiol，2004；44(10)：1945-56.

11 Ghaffari S，Nadiri M，Pourafkari L，etal.The predictive value of total neutrophil count and neutrophil/lymphocyte ratio in predicting in-hospital mortality and complications after STEMI〔J〕.J Cardiovasc Thorac Res，2014；6(1)：35-41.

12 Han YC，Yang TH，Kim DI，etal.Neutrophil to lymphocyte ratio predicts long-term clinical outcomes in patients with st-segment elevation myocardial infarction undergoing primary percutaneous coronary intervention〔J〕.Korean Circ J，2013；43(2)：93-9.

13 Ergelen M，Uyarel H，Altay S，etal.Predictive value of elevated neutrophil to lymphocyte ratio in patients Undergoing primary angioplasty for ST-segment elevation myocardial infarction〔J〕.Clin Appl Thromb Hemost，2014；20(4)：427-32.

14 He J，Li J，Wang Y，etal.Neutrophil-to-lymphocyte ratio (NLR) predicts mortality and adverse-outcomes after ST-segment elevation myocardial infarction in Chinese people〔J〕.Int J Clin Exp Pathol，2014；7(7)：4045-56.

15 Park JJ，Jang HJ，Oh IY，etal.Prognostic value of neutrophil to lymphocyte ratio in patients presenting with ST-elevation myocardial infarction undergoing primary percutaneous coronary intervention〔J〕.Am J Cardiol，2013；111(5)：636-42.

16 Davies MJ，Thomas A.Thrombosis and acute coronary-artery lesions in sudden cardiac ischemic death〔J〕.N Engl J Med，1984；310(18)：1137-40.

17 Zarbock A，Polanowska-Grabowska RK，Ley K.Platelet-neutrophil-interactions：Linking hemostasis and inflammation〔J〕.Blood Rev，2007；21(2)：99-111.

19 Erkol A，Oduncu V，Turan B，etal.Neutrophil to lymphocyte ratio in acute ST-segment elevation myocardial infarction〔J〕.Am J Med Sci，2014；348(1)：37-42.

21 De Luca G，Ernst N，Zijlstra F，etal.Preprocedural TIMI flow and mortality in patients with acute myocardial infarction treated by primary angioplasty〔J〕.J Am Coll Cardiol，2004；43(8)：1363-7.

22 Sen N，Afsar B，Ozcan F，etal.The neutrophil to lymphocyte ratio was associated with impaired myocardial perfusion and long term adverse outcome in patients with ST-elevated myocardial infarction undergoing primary coronary intervention〔J〕.Atherosclerosis，2013；228(1)：203-10.

23 Stone GW，Cox D，Garcia E，etal.Normal flow (TIMI-3) before mechanical reperfusion therapy is an independent determinant of survival in acute myocardial infarction：analysis from the primary angioplasty in myocardial infarction trials〔J〕.Circulation，2001；104(6)：636-41.

24 中華醫學會心血管病學分會.急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南 〔J〕.中華心血管病雜志，2010；38(8)：675-90.

25 Kiernan TJ，Ruggiero NJ，Bernal JM，etal.The no-reflow phenomenon in the coronary circulation 〔J〕.Cardiovasc Hematol Agents Med Chem，2009；7(3)：181-92.

26 楊躍進，趙京林.應重視急性心肌梗死再灌注后無再流的防治 〔J〕.中華醫學雜志，2005；31(10)：2169-70.

27 Akpek M，Kaya MG，Lam YY，etal.Relation of neutrophil/lymphocyte ratio to coronary flow to in-hospital major adverse cardiac events in patients with ST-elevated myocardial infarction undergoing primary coronary intervention〔J〕.Am J Cardiol，2012；110(5)：621-7.

28 牛小偉，張益銘，賀生湸，等.急性心肌梗死患者中性粒細胞/淋巴細胞比值與介入術后冠狀動脈血流的相關性研究 〔J〕.中華流行病學雜志，2014；35(7)：856-60.

29 Kaya A，Kaya Y，Top?u S，etal.Neutrophil-to-lymphocyte ratio predicts contrast-Induced nephropathy in patients undergoing primary percutaneous coronary intervention〔J〕.Angiology，2014；65(1)：51-6.

30 Pappy R，Stavrakis S，Hennebry TA，etal.Effect of statin therapy on contrast-induced nephropathy after coronary angiography：a meta-analysis 〔J〕.Int J Cardiol，2011；151(3)：348-53.

31 Senoo T，Motohiro M，Kamihata H，etal.Contrast-induced nephropathy in patients undergoing emergency percutaneous coronary intervention for Acute Coronary Syndrome 〔J〕.Am J Cardiol，2010；105(5)：624-8.

32 Marenzi G，Lauri G，Assanelli E，etal.Contrast-induced nephropathy in patients undergoing primary angioplasty for acute myocardial infarction 〔J〕.J Am Coll Cardiol，2004；44(9)：1780-5.

33 McCullough PA，Wolyn R，Rocher LL，etal.Acute renal failure after coronary intervention：incidence，risk factors，and relationship to mortality〔J〕.Am J Med，1997；103(5)：368-75.

34 Nash K，Hafeez A，Hou S.Hospital-acquired renal insufficiency 〔J〕.Am J Kidney Dis，2002；39(5)：930-6.

35 Solomon R，Dauerman HL.Contrast-induced acute kidney injury〔J〕.Circulation，2010；122(23)：2451-5.

36 Goldenberg I，Matetzky S.Nephropathy induced by contrast media：pathogenesis，risk factors and preventive strategies 〔J〕.CMAJ，2005；172(11)：1461-71.

37 Akcay A，Nguyen Q，Edelstein CL.Mediators of inflammation in acute kidney injury〔J〕.Med Inflamm，2009；2009137072.

38 Kinsey GR，Li L，Okusa MD.Inflammation in acute kidney injury〔J〕.Nephron Exp Nephrol，2008；109(4)：e102-7.

39 Kelly KJ，Williams WW，Colvin RB，etal.Intercellular adhesion molecule-1-deficient mice are protected against ischemic renal injury 〔J〕.J Clin Invest，1996；97(4)：1056-63.

40 Malis CD，Leaf A，Varadarajan GS，etal.Effects of dietary omega 3 fatty acids on vascular contractility in preanoxic and postanoxic aortic rings 〔J〕.Circulation，1991；84(3)：1393-401.

41 Forman MB，Virmani R，Puett DW.Mechanisms and therapy of myocardial reperfusion injury 〔J〕.Circulation，1990;81(3 Suppl)：Ⅳ69-78.

42 Oncel RC，Ucar M，Karakas MS，etal.Relation of neutrophil-to-lymphocyte ratio with GRACE risk score to in-hospital cardiac events in patients with ST-segment elevated myocardial infarction 〔J〕.Clin Appl Thromb Hemost，2015；21(4)：383-8.

〔2016-12-19修回〕

(編輯 李相軍)

鄭 楊(1957-)，女，博士生導師，教授，主任醫師，主要從事冠心病的基礎與臨床研究。

李 冰(1988-)，男，在讀碩士，主要從事冠心病的基礎與臨床研究。

R541.4

A

1005-9202(2017)08-2072-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.08.110