促進(jìn)急性心肌梗死早期側(cè)枝循環(huán)形成的細(xì)胞因子

張亞如

（山西醫(yī)科大學(xué)，山西 太原 030000）

促進(jìn)急性心肌梗死早期側(cè)枝循環(huán)形成的細(xì)胞因子

張亞如

（山西醫(yī)科大學(xué)，山西 太原 030000）

早期側(cè)枝循環(huán)的形成對急性心肌梗死患者意義重大，現(xiàn)階段對促血管新生因子的研究也已成為心血管領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)。本文主要就目前發(fā)現(xiàn)的能夠促進(jìn)急性心肌梗死早期側(cè)枝循環(huán)形成的相關(guān)細(xì)胞因子進(jìn)行概述。

急性心肌梗死；側(cè)枝循環(huán)；血管新生；細(xì)胞因子

1 急性心肌梗死早期側(cè)枝循環(huán)形成的意義

急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）因冠狀動脈急性閉塞引起，以突發(fā)、高病死率為特點(diǎn)，尤其對于ST段抬高型心肌梗死（acute ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）患者而言，心肌梗死面積是決定遠(yuǎn)期預(yù)后的最重要因素，如果能在心肌梗死早期有效增加缺血區(qū)的血液灌注，將會對AMI患者的預(yù)后產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。研究發(fā)現(xiàn)，正常人群的心肌中存在一些潛在的微小交通血管,當(dāng)心肌缺血時這些血管開放變粗，形成有血流功能的側(cè)枝循環(huán)[1]。側(cè)枝循環(huán)形成的時間目前存在爭議,由Rentrop[2]和Schwartz[3]的研究我們推測，AMI者的側(cè)枝存在早期開放和慢性形成的不同機(jī)制，且存在個體差異。而對于AMI患者而言,僅有在早期尤其是12h內(nèi)出現(xiàn)的側(cè)枝循環(huán)才會對心肌起到可能的保護(hù)作用。上世紀(jì)90年代初,研究發(fā)現(xiàn)一些生長因子具有加速側(cè)技循環(huán)建立的作用,人為增加心肌局部生長因子的濃度有望成為一種治療心肌梗死的有效方法。

2 影響AMI早期側(cè)枝循環(huán)形成的細(xì)胞因子

2.1 血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（vascular endothelial growth factor,VEGF） VEGF作為血管生成因子大家族的一員,因其具有促血管內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂的活性而命名。VEGF家族共有7個成員，VEGF-A到-F及胎盤生長因子，他們形成一個復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)調(diào)控血管系統(tǒng)的修復(fù)及重構(gòu)。VEGF的轉(zhuǎn)錄受到多種外部因子的調(diào)節(jié)，包括各種生長因子、促炎細(xì)胞因子、激素和細(xì)胞應(yīng)激等，缺氧是目前最明確的促進(jìn)其合成釋放的因子。VEGF的主要生物學(xué)功能為：(1)促有絲分裂活性，選擇性地促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增生、遷移、分化及存活,抑制其老化和凋亡,進(jìn)而促進(jìn)血管新生；(2)增加血管滲透性,部分外滲的蛋白形成纖維蛋白原,支持內(nèi)皮細(xì)胞生長,為新生毛細(xì)血管網(wǎng)的建立提供營養(yǎng)。研究表明，VEGF蛋白及受體是血管化的關(guān)鍵分子[4]，VEGF已成為一種公認(rèn)的促進(jìn)血管新生的細(xì)胞因子。

2.2 堿性成纖維細(xì)胞生長因子（basic fibroblast growth factor,bFGF） 成纖維生長因子是動脈形成作用中研究最明確的一種生長因子，對血管的滲透性很小，但可以顯著促進(jìn)細(xì)胞的增殖和遷移，其活性受其受體的表達(dá)及組織分布的調(diào)控，其中bFGF是參與血管新生的重要生物活性物質(zhì)。冠狀動脈內(nèi)注射外源性bFGF,可以減小梗死面積,促進(jìn)梗死區(qū)小動脈和毛細(xì)血管的新生。Tapon等[5]認(rèn)為,bFGF的促平滑肌細(xì)胞增殖作用可能會促使血管再狹窄，但國內(nèi)外多數(shù)報道認(rèn)為bFGF無此作用[6],當(dāng)然這與所用bFGF的劑量有關(guān)。李易、張小勇等的實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示,心肌內(nèi)注射bFGF基因能促進(jìn)缺血心肌內(nèi)血管新生并引起血管重塑,但無引起血管進(jìn)一步狹窄的證據(jù)，這有可能成為一種新的冠心病治療方法[16]。

2.3 Apelin Apelin是1998年Tatemoto等從牛胃分泌物中提取出來的一種小分子多肽，是血管緊張素I型受體相關(guān)蛋白APJ的內(nèi)源性配體。研究表明，Apelin-APJ具有擴(kuò)張血管和正性肌力[7]作用，在高血壓、心衰、心肌缺血等疾病的發(fā)生發(fā)展過程中起著一定作用。近年來發(fā)現(xiàn)Apelin信號對血管的形成有重要作用。有證據(jù)表明[17],在早期生長階段Apelin是一個強(qiáng)大的血管生長和內(nèi)皮細(xì)胞增值的刺激因子，在新的血管形成期間APJ表達(dá)上調(diào),在血管穩(wěn)定后表達(dá)下降。王孝東[17]通過大鼠心肌缺血模型亦發(fā)現(xiàn)，Apelin能明顯促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增值、遷移和血管腔形成，外源性給予Apelin能明顯減小心肌梗死面積，增加微血管密度，改善心臟功能。這就意味著Apelin也許在治療缺血性血管疾病方面有潛在作用。

2.4 Cathepsin L Cathepsin L屬于組織蛋白酶家族中的半胱氨酸蛋白酶一族，廣泛分布于各種組織細(xì)胞的溶酶體中,具有強(qiáng)大的降解細(xì)胞外基質(zhì)的功能，而新生血管的生長和側(cè)枝循環(huán)的建立都起始于細(xì)胞外基質(zhì)的降解。Cathepsin L對人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(human umbilical vein endothelial cells,HUVECs）的增殖沒有明顯作用,但在細(xì)胞的遷移/侵潤中發(fā)揮至關(guān)重要的作用,能夠明顯的促進(jìn)和加強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞的血管新生能力[8]，抑制Cathepsin L的表達(dá)則無法形成血管樣結(jié)構(gòu)[9]。可見，Cathepsin L在促血管新生上起著重要的作用。Liu等人發(fā)現(xiàn)血清Cathepsin L與心肌梗死相關(guān),也許可以作為心肌梗死和重修飾的一個指標(biāo)[10]。目前,Cathepsin L在細(xì)胞遷移中發(fā)揮作用的機(jī)制尚不明確，也許與激活細(xì)胞凋亡的主要蛋白酶Caspase有關(guān)，具體機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。

2.5 TLR2（toll-like receptor-2） TLR2是跨細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)識別受體家族中的重要成員,在機(jī)體炎癥、免疫反應(yīng)和腫瘤發(fā)生中發(fā)揮重要的角色[11]。在體外實(shí)驗(yàn)中,許逸飛等人[18]通過人工合成的TLR2特異性激動劑Pam3CSK4作用于HUVECs，證明了TLR2信號通路激活后促進(jìn)了內(nèi)皮細(xì)胞的遷移能力，并能增強(qiáng)HUVECs對淋巴細(xì)胞的通透性。Mersma[12]和Ha[13]的研究證實(shí)TLR2信號通路在急性缺血損傷后的血管生成和功能恢復(fù)上發(fā)揮著重要作用。Grote等報道了TLR2的配體可以通過TLR2/6依賴途徑誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞和單核細(xì)胞釋放粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子,從而誘導(dǎo)血管新生的發(fā)生[14]。而在組織缺血損傷的基因治療中，TLR的表達(dá)可以影響基因表達(dá)的轉(zhuǎn)染效率和表達(dá)水平，故通過TLR配體來調(diào)節(jié)TLR信號通路以促進(jìn)血管新生將成為缺血損傷后血管再生治療的重要應(yīng)用。

2.6 C1q腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白3（C1q tumor necrosis factor related protein-3,CTRP3） CTRPs家族是一種高度保守的脂聯(lián)素同源異構(gòu)物家族，其中CTRP3是最新發(fā)現(xiàn)的重要一員，在多種組織細(xì)胞中均有表達(dá)，而在人類骨肉瘤細(xì)胞中CTRP3的mRNA水平是上調(diào)的。孫陽研究發(fā)現(xiàn)[19]，CTRP3可以在體外促進(jìn)HUVECs的增殖及遷移，但并不顯著促進(jìn)形成新生血管，而在體內(nèi)可顯著激活缺血心肌 Akt信號分子，增加 HIF1-α及 VEGF的表達(dá)。我們知道，內(nèi)皮細(xì)胞為心機(jī)細(xì)胞供血供氧，保護(hù)心肌細(xì)胞的排列及存活，心肌細(xì)胞也可反過來影響內(nèi)皮細(xì)胞的功能，CTRP3正是通過增加二者之間的對話來促進(jìn)血管化的。CTRP3也許可以成為新的心梗治療靶分子，促進(jìn)生成穩(wěn)定的有功能的血管，改善心肌功能，延緩心衰的發(fā)生。

2.7 生長分化因子15(growth differentiation factor-15，GDF-15） GDF-15是轉(zhuǎn)化生長因子β超家族中的成員之一,一般情況下僅在胎盤、前列腺當(dāng)中表達(dá)稍高，當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)損傷、缺氧、或在某些細(xì)胞因子的刺激下,在其他組織器官也會表達(dá)出來。比如心臟在活性氧、促炎癥因子、模擬缺血及機(jī)械牽拉等刺激下，GDF-15表達(dá)顯著增加，并能夠拮抗不同的凋亡刺激，保護(hù)心肌缺血-再灌注損傷，防止梗死后心肌重構(gòu),對心肌有潛在的保護(hù)性能。目前已有臨床試驗(yàn)表明GDF-15濃度與冠脈側(cè)枝形成呈正相關(guān)［15］，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)GDF-15基因敲除小鼠在心肌缺血/再灌注后的梗死面積更大，心肌細(xì)胞的凋亡更多，側(cè)枝血管的數(shù)量更少。上述實(shí)驗(yàn)提示GDF-15對冠脈側(cè)枝形成起促進(jìn)作用，這種促進(jìn)血管新生作用使其在冠心病領(lǐng)域的應(yīng)用有相當(dāng)廣闊的前景。

3 討論

血管新生是涉及多個因素相互作用的過程，單因素的臨床應(yīng)用必然有其局限性，例如出現(xiàn)高血壓、水腫等各種副作用，并有引起視網(wǎng)膜病變和誘發(fā)腫瘤的風(fēng)險，應(yīng)用過程中的耐藥性也是亟待解決的問題。因此，在啟動血管化治療方案臨床試驗(yàn)前，需要更加透徹地理解血管化的生物學(xué)過程，對生長因子的副作用進(jìn)行仔細(xì)篩查，選擇有效的給藥途徑，合適的生物制劑和試驗(yàn)終止點(diǎn)。本文的總結(jié)可能存在遺漏，而且還會有新的促血管新生因子不斷出現(xiàn)。目前治療性調(diào)節(jié)血管化方案尚不成熟，但應(yīng)用前景廣闊，未來對于新生血管的治療也將會是細(xì)胞因子、基因、干細(xì)胞等多方面的協(xié)同治療過程。

[1] Traupe T,Gloekler S,de Marchi SF,et al.Assessment of the human coronary collateral circulation[J]. Circulation,2010,122(12)：1210-1220.

[2] Rentrop KP,Feit F,Sherman W,et al.Serial angiographic assessment of coronary artery obstruction and collateral flow in acute myocardial infarction.Report from the second Mount Sinai-New York University ReperfUsion Trial[J].Circulation,1989,80(5)：1166-1175.

[3] Schwartz H,Leiboff R H,Bren GB,et al.Temporal evolutionofthehumancoronarycollateralcirculation after myocardial infarction[J].Journal of the American College of Cardiology,1984,4(6)：1088-1093.

[4]Ferrara N.Vascular endothelial growth factor：basic scienceandclinicalprogress[J].Endocrinereviews 2004,25(4)：581-611.

[5] Tapon-Bretaudiere J,DrouetB,MatouS,et al. Modulation of vascular human endothelial and rat smoothmuscle cell growth by a fucosylated chondroitin sulfate from echinoderm[J].Thromb-Haemost,2000,84(2)：332-337.

[6] Lazarous DF,Shou M,Scheinowitz M,et al.Comparative effects ofbasic fibroblast growthfactor andvascular endothelial growth factor on coronary collateral developmentandthearterialresponsetoinjury[J]. Circulation,1996,94(5)：1074-1082.

[7] Szokodi I,Tavi P,Foldes G,et al.Apelin,the novel endogenous ligand of the orphan receptor APJ,regulates cardiaccontractility[J].Circ Res,2002,91：434-440.

[8] RothW,DeussingJ,BotchkarevVA,etal.CathepsinL deficiency as molecular defect of furless：hyperproliferation of keratinocytes and pertubation of hair follicle cycling[J].FASEBJ,2000,14(13)：2075-2086.

[9]Urbich C.Cathepsin L is required for endothe1ia1 pro genitor ce11-induced neovascu1arization[J].Nat Med, 2005,11：206-213.

[10] Liu Y,Li X,Peng D,et al.Usefulness of serum cathepsin L as an independent biomarker in patients with coronary heart disease[J].Am J Cardiol，2009，：103(4)：476-481.

[11] Beutler B,Hoebe K,Du X,et al.How we detect microbes and respond to them：The toll-like receptors and their transducers[J].J Leukoc Biol,2003,74：479-485.

[12] Mersmann J,Berkels R,Zacharowski P,et al.Preconditioning by toll-like receptor 2 agonist Pam3CSK4 reduces CXCLl-dependent leukocyte recruitment in murine myocardial ischemia/reperftision injury[J]. Crit Care Med，2010,38,903-909.

[13] Ha T,Lu C,Liu L,et al.TLR2 ligands attenuate cardiac dysfunction in polymicrobial sepsis via a phosphoinositide-3-kinase dependent mechanism[J].Am JPhysiol Heart Circ Physiol,2010,298：H984-H991.

[14] Favre J,Musette P,Douin-Echinard V,et al.Toll-like receptors 2-deficient mice are protected against postischemic coronary endothelial dysfunction[J]. Arterioscler Thromb Vase Biol,2007,27：1046-1071.

[15] 李楊梅,陳小平,李潤琴,等.GDF-15與冠狀動脈側(cè)枝循環(huán)的相關(guān)性分析[J].中國醫(yī)療前沿,2010,5（22）：2-3.

[16] 李易，張小勇，譚強(qiáng)，等.rhbFGF基因及其蛋白促兔缺血心肌血管新生的對比研究[J].中國微循環(huán)，2003,7（3）：143-145.

[17] 王孝東.Apelin對心肌缺血大鼠心臟側(cè)枝循環(huán)的影響和機(jī)制[D].遼寧沈陽：中國醫(yī)科大學(xué),2009.

[18] 許逸飛.TLR2基因在新生血管形成中的作用[D].浙江杭州：浙江大學(xué),2012.

[19] 孫陽.新脂肪因子CTRP3促進(jìn)新生血管形成及機(jī)制研究[D].陜西西安：中國人民解放軍第四軍醫(yī)大學(xué),2012.

10.3969/j.issn.1009-4393.2017.03.097