喜炎平注射液治療手足口病聯合用藥方案的真實世界研究

王志飛+范海偉+謝雁鳴

[摘要] 該文應用整體網分析的方法，針對喜炎平注射液治療手足口病的3 204例登記注冊式研究數據，分析了其聯合用藥方案，發現喜炎平注射液的聯合用藥方案與《手足口病診療指南》一致性較好，但存在一些值得注意的問題：一是抗生素應用比例過大，超過預防繼發感染的需要；二是利巴韋林的應用意義不大。該文認為從喜炎平注射液治療手足口病的臨床聯合用藥方案來看，其抗菌和抗病毒的臨床價值尚未被充分認識。

[關鍵詞] 喜炎平；手足口病；聯合用藥；真實世界

[Abstract] Integrated network analysis was used in this paper to analyze Xiyanping injection combined therapy for hand-foot-mouth disease based on the registered research data of 3 204 cases. It was found that the drug combination therapy was almost consistent with the guidelines for the diagnosis and treatment of hand foot mouth disease，but there were some problems to be noticed： there were too many applications of antibiotics，more than the need in preventing secondary infection；and ribavirin was not necessary for use. This article showed that the clinical antibacterial and antiviral values of Xiyanping injection has not been well recognized for hand-foot-mouth disease.

[Key words] Xiyanping injection；hand-foot-mouth disease；drug combination therapy；real world

doi：10.4268/cjcmm20162406

喜炎平注射液（Xiyanping injection，XYPI）是中藥穿心蓮提取物經磺化而得到的穿心蓮內酯磺酸鹽滅菌水溶液，成分包括14-去氧穿心蓮內酯、穿心蓮內酯、新穿心蓮內酯等，對腺病毒、呼吸道合胞病毒和流感病毒具有滅活作用，對多種致病菌有抑制作用，臨床上主要用于感染性疾病，在兒科應用廣泛。2008年開始，我國手足口病（hand foot mouth disease，HFMD）疫情呈蔓延趨勢，衛生部辦公廳印發了《手足口病診療指南》（衛發明電[2010]38號），喜炎平注射液作為普通病例濕熱郁蒸證和重型病例毒熱動風證的推薦中成藥進入2010年版指南。本文基于前瞻性、多中心、注冊登記臨床試驗數據分析喜炎平注射液治療手足口病的聯合用藥方案，為喜炎平注射液的臨床使用提供參考。

1 材料與方法

1.1 數據來源

數據來源于國家“重大新藥創制”課題“中藥上市后再評價關鍵技術研究”所開展的前瞻性、多中心、大樣本、注冊登記式臨床試驗。該試驗共登記了喜炎平注射液用藥患者31 064例，其中手足口病患者3 204例；登記信息包括患者的人口學資料、既往史、個人史、家族史，喜炎平注射液的用藥情況，治療前/中/后的實驗室指標以及ADR/ADE的發生情況。

1.2 數據處理

根據“國際疾病分類10（international classification of diseases 10，ICD 10）”編碼西醫診斷；根據“中醫病證分類及代碼（GB/T15657-1995）”編碼中醫證候診斷；根據“解剖學治療學及化學分類（anatomical therapeutic chemical，ATC）”編碼化藥；根據“全國主要產品分類與代碼（GB/T 7635.1-2002）”編碼中藥。

提取西醫診斷編碼為“B08.401”（手足口病）的患者相關信息作為本研究分析的數據集。

1.3 分析方法

采用整體網分析的方法。通過n-派系的方法分析喜炎平注射液的聯合用藥方案；綜合度數中心度（degree）、接近中心度（closeness）、中間中心度（betweenness）和特征向量中心度（eigenvector）4個指標形成綜合中心度指數（comprehensive centrality index）來分析核心治療方案；以醫院等級、醫院類別、患者性別、患者年齡為分類變量開展分層分析。本文的分析工具為UCInet，繪圖工具為Netdraw。

CCI=4d×c×b×e，其中，CCI為綜合中心度指數，d為度數中心度，c為接近中心度，b為中間中心度，e為特征向量中心度。

2 結果

2.1 基本情況

手足口病患者共3 204例，來自11家醫院，其中三級醫院7家，二級醫院4家；西醫院9家，中醫院2家；醫院分布于華中4家、華南4家、西南3家。患者男性2 040例，女性1 164例；患者年齡最小為新生兒，最大為43歲，其中[1，2）周歲最多，占比44.44%，3周歲以下占82.93%，10周歲以下占99.75%，見圖1。

88.61%的患者（2 839例）未合并或并發其他疾患，其余363例患者合并或并發了共55種疾患，其中以肺水腫最多，占比24.61%，顱腦疾患次之，占比18.75%，其他還有牙齦疾患、肝炎、中度精神發育遲滯、腹瀉、支氣管炎等。

2.2 整體聯合用藥情況

喜炎平注射液治療手足口病有402例患者未聯用其他藥物，占患者總人數的12.55%；另外2 802例患者有聯合用藥，聯合用藥的種類為55種，總頻次3 456次；聯合用藥的西藥占比高達90.91%（50種），中藥僅5種，包括醒腦靜注射液、痰熱清注射液、強力寧注射液、炎琥寧注射液和血必凈注射液；維生素C是最多聯用的藥物，占比高達21.82%，其次是拉氧頭孢（11.74%）和頭孢甲肟（10.99%）；從聯合用藥的類別來看，喜炎平注射液最多聯用的是全身用抗細菌藥，包括拉氧頭孢、頭孢甲肟、磺芐西林、頭孢唑啉鈉、頭孢硫脒、阿莫西林、美洛西林、頭孢地嗪、哌拉西林、頭孢他啶、克林霉素、頭孢替安、頭孢曲松、頭孢西丁、阿奇霉素、頭孢替唑、頭孢米諾；其次為維生素類藥物，包括維生素C、維生素B6和復合維生素；其他針對消化系統、心臟用藥，抗病毒藥及營養支持藥物等都有涉及，與手足口病的治療指南一致性較高，見表1。

只聯用1種藥物的患者共計2 263例，占比高達70.63%，涉及藥物40種，其中聯用最多的是拉氧頭孢（15.73%）和維生素C（15.69%）；從藥物的類別來看，65.71%的患者聯用抗細菌藥物，16.57%的患者聯用維生素類藥物。

聯用1種以上藥物的患者539例，占比僅23.82%；建立其聯合用藥的整體網，其中心度見表2。

2.3 聯合用藥的分層分析

2.3.1 按醫院分層 11家醫院中，聯合用藥少于100例次的醫院7家，在這7家醫院中聯合用藥以抗感染藥和維生素類藥為主，其中2家醫院聯合用

藥全部為抗細菌藥，1家醫院聯合用藥全部為維生素類藥物；聯合用藥≥100例次的醫院其聯合用藥情況見圖2。

從醫院的級別分層來看，三級醫院聯用維生素C、磷酸肌酸、氨溴索、利巴韋林、小兒氨基酸、頭孢曲松和頭孢甲肟；二級醫院則聯用氯化鈉、維生素C、美洛西林或阿莫西林，見圖3。

圓點的大小由其中間中心度決定，表示該藥物對構成聯合用藥網絡的貢獻度，點越大貢獻度越大（圖3同）。

從醫院的中西分類來看，中醫院聯合用藥方案以頭孢曲松和維生素C為核心。但中醫院僅有9例患者，不具有代表性。

2.3.2 按年齡分層 年齡分層見表3。

2.3.3 按性別分層 按性別分層，男性患者和女性患者的聯合用藥其綜合中心度指數基本重合，說明二者的聯合用藥方案基本一致，見圖4。

指南指出“繼發感染時給予抗生素治療”，但65.71%的患者使用抗生素的事實很難用“繼發感染”來解釋，更可能的原因是“預防繼發感染”。有研究表明手足口病患者可出現CD3，CD4，CD8升高而CD4/CD8比值降低的情況，患者往往既有細胞免疫功能紊亂，也有免疫球蛋白水平下降[1]，預防因免疫力下降引發的細菌感染可能是臨床廣泛使用抗生素的主要原因。特異性免疫中分泌型IgA合成和分泌的部位主要在腸道、呼吸道等部位，參與黏膜局部免疫，在局部抗感染中發揮重要作用；手足口病多為腸道病毒感染，病毒進入腸道后，影響分泌型IgA合成和分泌，導致呼吸道和消化道局部感染防御能力下降，因此酌情應用抗生素預防繼發細菌感染

是有意義的[2]。但是預防性用藥容易導致抗菌藥物的濫用，因此手足口病的治療中醫院也應設立有關機制遏止盲目的預防性用藥[3]。

維生素類藥物尤其是維生素C，是喜炎平注射液治療手足口病的重要聯合用藥，且在用藥種類較多的方案中居于核心地位。維生素是人體生長發育和繁殖所必需的元素，能促進皮膚黏膜損害的修復。有研究[4]表明，喜炎平注射液治療手足口病時聯用水溶性維生素可迅速補充患兒體內丟失的維生素及其他微量元素，有利于疾病癥狀改善并促進康復。維生素C能促進膠原蛋白合成，促進肉芽組織生長和傷口愈合，在治療手足口病患兒皮疹潰瘍方面具有臨床價值[5]。維生素B6具有促進中樞神經鎮靜和減少胃腸道反應的作用，也能促進口腔潰瘍的愈合[6]。

心肌炎是手足口病的重要并發癥。有研究表明，病毒性心肌炎患者過氧化物歧化酶（SOD）下降，氧自由基增高，而大劑量維生素C可使SOD升高，氧自由基降低，保護心肌。另外，喜炎平注射液與維生素C聯用的方案中，磷酸肌酸鈉占有重要地位。營養心肌，改善心肌代謝是心肌炎的重要治療措施。磷酸肌酸鈉是一種心肌細胞保護劑，同時又是高效能量補充劑，能提高心臟缺血區域傳導能力，消除電生理紊亂，提高心肌細胞內的高能磷酸鹽水平，改善心肌代謝，降低心肌耗氧量，所以保持高能磷酸化合物的水平成為各種限制心肌損傷方法的基本原則[7-8]。

手足口病并發呼吸道感染可能是聯用氨溴索的原因。

3 討論

3.1 喜炎平注射液治療手足口病與指南的比較

喜炎平注射液是衛生部辦公廳印發的《手足口病診療指南》（2010年版）普通病例濕熱郁蒸證和重型病例毒熱動風證的推薦用藥。手足口病多數患者為普通型，少數病例可發生腦膜炎、腦炎、心肌炎和肺炎等重癥，個別重癥患兒病情進展快，易發生死亡。針對手足口病的普通病例和重癥病例，指南都給出了治療意見。

從本文的數據來看，喜炎平注射液治療手足口病的聯合用藥以全身用抗細菌藥、維生素類、消化道和代謝用藥、心臟病治療用藥為主，與指南推薦一致性較高，但也表現出一定的特殊性。

3.2 不同年齡聯合用藥方案的比較

由表3可見，不同年齡段的聯合用藥方案也有不同，而且表現出較強的規律性。從抗生素的使用來看，小于2歲的患者主要使用拉氧頭孢和頭孢甲肟，而年齡較大的患者，尤其是3歲以上的患者主要使用頭孢唑啉。拉氧頭孢和頭孢甲肟同屬于第3代頭孢菌素，而頭孢唑啉為第一代頭孢菌素。對于年齡較小的嬰幼兒使用廣譜、高檔的抗菌藥物可能出于更好地預防繼發感染的考慮，然而這樣的用法是非理性的[9]。同時，這種對嬰幼兒繼發感染的擔憂還表現在聯合用藥的種類上：年齡小的患者首要聯合用藥是抗細菌藥物，隨著年齡增大維生素類藥物成為首要聯合用藥。

利巴韋林在聯合用藥方案中的占比隨年齡而增大。利巴韋林是一種強效單磷酸次黃嘌呤核苷脫氧酶抑制劑，具有廣譜抗病毒作用。但是手足口病的治療中并無使用利巴韋林的必要，衛生部辦公廳印發的《手足口病診療指南》中也沒有推薦利巴韋林。因此，可能是對于抗病毒治療的不確定導致利巴韋林在聯合用藥方案中的占比隨年齡而增大。喜炎平注射液具有明確的抗病毒作用，治療手足口病時聯用利巴韋林不但是沒有必要的，還可能會帶來額外的風險。

3.3 聯合用藥方案的醫院間差異

由圖3可見，不同醫院的聯合用藥方案也不相同，在抗病毒治療、營養支持、保護心肌、保護神經、預防繼發感染上各有側重。醫院1注重心肌營養支持，醫院2在營養支持的基礎上注重繼發感染的預防；醫院3在抗病毒的基礎上，注重保護神經和預防繼發感染；醫院4與醫院1類似，但應用了抗生素預防感染。

不同級別的醫院聯合用藥方案也有不同。三級醫院聯用藥物較多，覆蓋了抗病毒治療、營養支持、保護心肌、保護神經、預防繼發感染等各個方面，二級醫院聯合用藥則較單一，除維生素C和電解質平衡外，主要是預防繼發感染。

3.4 喜炎平注射液治療手足口病的臨床價值未被充分認識

對多項隨機對照臨床試驗的Meta分析表明，喜炎平注射液治療手足口病療效確切，從主要研究指標（總有效率）和次要研究指標（退熱時間、皮疹消退時間、皰疹消退時間）分析均有較好療效[12]。喜炎平注射液具有很好的抗病毒作用，通過阻止蛋白質對DNA片段的包裹，阻斷DNA的復制，從而抑制或殺滅病毒[13]；喜炎平注射液的原藥材穿心蓮被譽為“中藥抗生素”[14]，是中藥抗菌藥物的典型代表；喜炎平注射液也有明確的抗菌和調節免疫力作用，其說明書上的適應癥包括“支氣管炎、細菌性痢疾、化膿性扁桃體炎”，也多與細菌感染相關，因此喜炎平注射液完全可以用于預防繼發感染。然而從聯合用藥方案中可以看出，喜炎平注射液抗菌、抗病毒的作用并未得到充分認識，這導致臨床醫生在使用喜炎平注射液時還要聯合大量的抗生素和利巴韋林，給患兒帶來了不必要的風險。

4 結論

綜上所述，喜炎平注射液治療手足口病的聯合用藥方案與《手足口病診療指南》一致性較好，但存在抗生素和抗病毒藥濫用的問題。喜炎平注射液抗菌和抗病毒的臨床價值尚未被充分認識，因此有針對性地開展這方面的研究對提高喜炎平注射液臨床應用水平有一定意義。

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[責任編輯 曹陽陽]