逍遙丸對肝氣郁結型輕度認知功能障礙患者情緒和神經內分泌功能的影響

侯俊林 詹向紅 閆國立 梁 鶴 劉 永 關徐濤 孫前明 李 偉

(河南中醫藥大學，河南 鄭州 450046)

逍遙丸對肝氣郁結型輕度認知功能障礙患者情緒和神經內分泌功能的影響

侯俊林 詹向紅 閆國立 梁 鶴 劉 永 關徐濤 孫前明 李 偉

(河南中醫藥大學，河南 鄭州 450046)

目的 探討逍遙丸對肝氣郁結型輕度認知功能障礙(MCI)患者情緒狀態、肝郁程度和神經內分泌功能的影響。方法 用國際MCI診斷標準和肝氣郁結證癥狀篩選標準篩選40～65歲的肝氣郁結型MCI患者，用 Beck抑郁量表(BDI)、Beck焦慮量表(BAI)、肝氣郁結證癥狀程度計分表對肝氣郁結型MCI患者的情緒狀態、肝氣郁結程度進行評測，用酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測患者用藥前后的促腎上腺皮質激素(ACTH)、腎上腺糖皮質激素(GC)和去甲腎上腺素(NE)水平。結果 與用藥前相比，患者用藥后的BDI、BAI、肝氣郁結證癥狀程度計分降低(P<0.05)，ACTH水平降低(P<0.05)，NE水平升高(P<0.05)，GC值無明顯變化(P>0.05)。結論 逍遙丸能夠改善肝郁型MCI患者的抑郁、焦慮情緒和肝氣郁結癥狀，ACTH濃度降低、NE濃度升高是其可能的原因。

逍遙丸；肝氣郁結；輕度認知功能障礙

大量研究表明，情緒調節不良嚴重影響人類身心健康，引發學習記憶障礙、癡呆、抑郁癥、免疫力低下等多系統疾患〔1～3〕。這些疾患與下丘腦-垂體-腎上腺皮質(HPA) 軸持續亢進、糖皮質激素(GC)水平升高密切相關〔4〕。海馬是學習記憶的關鍵部位，GC受體表達最高，對應激反應非常敏感，極易受損〔5〕。因此，長期情緒調節不良必定使海馬功能衰退，學習記憶能力下降，腦老化進程加速。中醫證候學研究表明，肝氣郁結是情緒調節不良的常見證候。肝氣郁結，疏泄失職，全身氣機不暢，一方面可致氣滯、血瘀、痰阻，使精微物質不能上達于腦；另一方面影響脾胃運化功能，導致氣血虧虛，其他臟腑受累致虛，進而使大腦功能下降，引起輕度認知障礙(MCI)等腦老化相關疾病的發生。對于MCI患者而言，長期肝氣郁結可能會加重其認知功能障礙的程度，導致病程加速發展。本研究擬觀察逍遙丸對肝氣郁結型MCI患者情緒狀態、肝郁程度和神經內分泌功能的影響。

1 材料與方法

1.1 對象 來自2013年7月至2015年1月河南中醫學院第一附屬醫院、第三附屬醫院體檢科參加體檢人員，以及鄭州市莆田、賈崗、磨李等大型社區的志愿者。符合實驗要求的肝氣郁結型MCI患者共47例，2例因身體原因中途退出，實際參與本項研究者45例。本研究以自愿為前提，遵從赫爾辛基宣言，履行知情同意程序，取得調查對象的書面同意，并報河南中醫學院第一附屬醫院倫理委員會批準。(1)納入標準：①符合國際MCI工作組標準〔6〕。②神經心理學量表：MMSE得分文盲>17分、小學>20 分、中學或以上>24分；MoCA得分<26分，若受教育年限≤12年，則MoCA得分加1分以校正；GDS為2～3級；ADL得分<26分。③符合肝氣郁結證癥狀篩選標準〔7〕。④年齡40～65歲，母語為漢語，右利手，裸眼或校正視力1.0以上，聽覺和語言功能正常。(2)排除標準：不能配合調查及檢測者；腦部腫瘤；存在神經系統疾病；重要臟器病變可能影響腦功能或影響對認知功能的評價；精神疾病史；活動性癲癇者；癡呆患者；服用影響認知功能的藥物者。

1.2 實驗量表 一般情況及病史調查表；簡易精神狀態檢查量表(MMSE)；蒙特利爾認知評估量表(MoCA)；全面衰退量表(GDS)；日常生活活動量表(ADL)；肝氣郁結證癥狀程度計分表；Beck抑郁量表(BDI)；Beck焦慮量表(BAI)。

1.3 實驗藥品和試劑 逍遙丸(河南省宛西制藥股份有限公司，批號：140409)。人血漿促腎上腺皮質激素(ACTH)酶免試劑盒(美國R & D公司，批號：14-11)；人血漿去甲腎上腺素(NE)酶免試劑盒(美國R & D公司，批號：14-11)；人血漿GC酶免試劑盒(美國R & D公司，批號：14-11)。

SK30臺式多功能高速冷凍離心機(美國Sigma公司)；994型-86℃超低溫冰箱(美國熱電)；全波長自動酶標分析儀(美國熱電)；1575自動酶標洗板機(美國熱電)；HPS-250生化培養箱(哈爾濱市東聯電子技術開發有限公司)；HY-2調速多用振蕩器(江蘇金壇市金城國勝實驗儀器廠)。

1.4 藥物干預 逍遙丸(河南宛西制藥)，8粒/次，3次/d，口服，持續用藥3個月。

1.5 ACTH、GC、NE的檢測方法 采用酶聯免疫吸附法(ELISA)。

1.6 統計學方法 應用SPSS17.0軟件定量資料，用藥前后采用自身配對t檢驗或Wilcoxon秩和檢驗。

2 結 果

2.1 BDI、BAI、肝氣郁結證癥狀程度計分結果 與用藥前相比，患者用藥后的BDI、BAI、肝氣郁結證癥狀程度計分降低(P<0.05)。見表1。

量表用藥前用藥后t值P值BDI12.58±10.523.29±3.085.7360.000BAI11.87±7.607.18±6.583.6870.001肝氣郁結證癥狀程度計分6.73±1.144.11±1.808.1980.000

2.2 ACTH、GC、NE檢測結果 與用藥前相比，患者用藥后的ACTH水平降低(P<0.05)，NE水平升高(P<0.05),GC值無明顯變化(P>0.05)。見表2。

表2 MCI患者用藥前后ACTH、GC、NE水平比較〔 M(P25～P75)，pg/ml〕

3 討 論

本文結果顯示，逍遙丸可以降低肝氣郁結型MCI患者的抑郁、焦慮和肝氣郁結程度。

HPA軸主要由下丘腦的室旁核、腺垂體及腎上腺皮質組成。下丘腦促腎上腺皮質激素釋放激素(CRH)可控制腺垂體ACTH的釋放，進而調控GC的合成和分泌，同時ACTH的釋放又受到GC負反饋抑制作用的影響，三者密切相關。HPA軸的活動受到體內外各種應激的影響。慢性應激可導致HPA軸的過度興奮，進而影響血漿ACTH和GC水平，故目前多采用血漿ACTH、GC等的水平變化作為評價慢性應激程度的指標。在人類，ACTH促進釋放的GC主要是皮質醇，在大鼠則主要為皮質酮(CORT)。趙桂景等〔8〕研究顯示慢性應激抑郁大鼠血清ACTH和CORT含量明顯升高。FitzGerald等〔9〕發現被試在急性心理應激時血漿 ACTH、GC 水平上升，但也有研究〔10〕發現抑郁大鼠血漿CORT含量與對照組相比無統計學意義(P>0.05)。藥物實驗研究方面，李云輝等〔11〕用柴胡疏肝散對抑郁大鼠進行干預后，大鼠抑郁樣行為顯著改善，血漿ACTH濃度較模型組降低(P<0.05)。但也有研究發現對慢性束縛應激所致肝郁脾虛證大鼠用逍遙散進行干預后，其ACTH和CORT水平與模型組及正常對照組比較均無統計學意義(P>0.05)〔12〕。Mcyer等〔13〕通過臨床研究發現，抑郁癥患者血漿ACTH濃度升高，而經抗抑郁治療后，隨著抑郁程度的緩解ACTH濃度下降。本研究結果與Mcyer等〔13〕的報道相似，為逍遙丸緩解患者的抑郁等情緒提供了實驗依據。近年來研究提示，許多神經肽、神經遞質、阿片類藥物、生長因子、細胞因子、脂肪因子甚至細菌配體都可以在不依賴于垂體ACTH的情況下調節ACTH的釋放〔14〕。上述因素甚至會導致ACTH和GC水平分離〔15〕。這可能是本研究患者用藥后ACTH濃度降低而GC濃度變化不明顯的原因。

單胺類神經遞質NE與邊緣系統情緒活動密切相關，具有極其重要的生理功能。血中一定含量的NE可產生興奮和欣快的情緒，濃度過高可能導致躁狂和攻擊行為，說明NE水平波動與情緒變化密切相關。動物實驗顯示，解郁方藥可通過增強模型大鼠腦內NE表達改善抑郁癥狀〔16〕。臨床研究顯示，針灸能提高抑郁癥患者外周血NE含量，從而起到治療作用〔17〕。本研究結果與上述研究相似，這可能是患者抑郁、焦慮情緒和肝氣郁結癥狀改善的原因之一。

綜上所述，本研究結果表明逍遙丸能夠改善肝郁型MCI患者的抑郁、焦慮情緒和肝氣郁結癥狀，ACTH濃度降低、NE濃度升高是其可能的原因。

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〔2016-07-15修回〕

(編輯 袁左鳴)

Effect of Peripateticism pill on the mood and neuroendocrine function in MCI patients with liver qi stagnation

HOU Jun-Lin, ZHAN Xiang-Hong, YAN Gou-Li,etal.

Henan University of Traditional Chinese Medicine, Zhengzhou 450046, Henan, China

Objective To study the effect of Peripateticism pill on the mood, liver depression degree and neuroendocrine function in MCI patients with liver qi stagnation.Methods International diagnostic criteria for MCI and symptoms of liver qi stagnation screening standard were used to screen 40 ～ 65 years old MCI patients with liver qi stagnation.Beck Depression Inventory, Beck Anxiety Inventory and the degree of liver qi stagnation scores table were used to evaluate emotional state and the degree of liver qi stagnation.Enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) was used to analyze adrenocorticotropic hormone (ACTH), glucocorticoid (GC) and norepinephrine (NE) in patients before and after treatment.Results Compared with before treatment, scores of BDI, BAI and symptoms of liver qi stagnation screening were all reduced (P<0.05), ACTH was decreased (P<0.05), NE was increased (P<0.05), GC had no significant changes(P>0.05) after treatment.Conclusions Peripateticism pill could reduce depression, anxiety and symptoms of liver qi stagnation in MCI patients with liver qi stagnation.The possible reason is ACTH concentration decrease and NE concentration increase.

Peripateticism pill; Liver qi stagnation;MCI

國家自然科學基金(81173148，81473556)；河南中醫藥大學博士科研基金(BSJJ2011-08)

詹向紅(1963-)，女，教授，博士，博士生導師，主要從事情志與衰老相關疾病的理論及應用研究。

侯俊林(1981-)，男，博士，講師，主要從事情志與衰老相關疾病的理論及臨床研究。

R741

A

1005-9202(2017)07-1642-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.07.031