活血化痰法治療非酒精性脂肪性肝病療效及安全性的系統(tǒng)評價

王觀龍 楊欽河 李媛媛 鄧遠軍 龔享文 張玉佩

(暨南大學醫(yī)學院，廣東 廣州 510632)

活血化痰法治療非酒精性脂肪性肝病療效及安全性的系統(tǒng)評價

王觀龍 楊欽河 李媛媛 鄧遠軍 龔享文 張玉佩

(暨南大學醫(yī)學院，廣東 廣州 510632)

目的 評價活血化痰法治療非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的療效及安全性。方法 在中國知網、維普、萬方、PubMed、EMBASE、CENTRAL等數據庫中檢索從創(chuàng)建以來至2014年10月關于活血化痰法治療NAFLD的隨機臨床對照試驗文獻，由研究人員對文獻進行篩選和數據提取，并用RevMan5.2進行Meta分析。結果 納入20篇文獻，共1 810例NAFLD患者，其中活血化痰法組964例和西藥組846例。Meta分析顯示：活血化痰法組臨床有效率(OR=3.40，95%CI:2.49～4.64，P<0.001)、肝功能谷丙轉氨酶(ALT):MD=-11.00，95%CI:-14.43～-7.58，P<0.000 01、谷草轉氨酶(AST):MD=-6.77，95%CI:-9.20～-4.34，P<0.000 01)〕；血脂〔總膽固醇(TC):MD=-0.36，95%CI:-0.56～-0.15，P<0.001、甘油三酯(TG):MD=-0.27，95%CI:-0.40～-0.14，P<0.000 1〕、肝/脾CT值(MD=0.16，95%CI:0.09～0.23，P<0.000 1)均優(yōu)于西藥組(P<0.05)。在安全性上，活血化痰法治療NAFLD出現的不良反應少，但運用Jadad法對所選文獻評分，大部分為低質量文獻，具有很強的偏倚性。結論 活血化痰法能更有效地治療NAFLD，且具有良好的安全性。因此，有必要開展更多高質量、前瞻性、多中心、大樣本、隨機、雙盲臨床試驗加以驗證。

活血化痰法；非酒精性脂肪性肝病；系統(tǒng)評價

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一種與胰島素抵抗和遺傳易感性密切相關的獲得性代謝應激性肝損傷。世界衛(wèi)生組織已經將NAFLD認定為全球性的公共衛(wèi)生問題〔1，2〕。脂肪肝屬于中醫(yī)“脅痛”、“癥瘕”、“ 痰證”、“瘀證”等病證范疇。運用中醫(yī)藥治療NAFLD，能夠改善NAFLD的臨床癥狀和相應實驗室指標〔3〕。高翔等〔4〕提出痰、瘀是NAFLD病因病機的關鍵，祛痰活血法是NAFLD的根本治法。活血化痰方藥多具有降血脂、保肝降酶以及抑制肝纖維化形成的作用。因此，臨床上運用該類方藥治療NAFLD可取得較好療效，且中醫(yī)藥防治脂肪肝具有效果穩(wěn)定、副作用小、適宜長期服用等優(yōu)點。目前，中醫(yī)藥治療NAFLD的臨床報道越來越多，有大量成方、驗方、自擬方等,但對活血化痰方藥治療NAFLD痰瘀互結證尚缺乏療效和安全性評價。為進一步探討活血化痰方藥治療NAFLD痰瘀互結證的作用，本文采用Meta分析方法對相關研究結果進行了合并，以評價活血化痰方藥的療效和安全性。

1 材料與方法

1.1 文獻檢索策略

1.1.1 計算機檢索 在中國知網、維普、萬方等數據庫中檢索中文文獻，中文檢索詞：活血化痰、非酒精性脂肪性肝病、脂肪肝。在PubMed、EMBASE、CENTRAL數據庫中檢索外文文獻，英文檢索詞：promoting blood circulation and reducing phlegm，nonalcoholic fatty liver disease，fatty liver。檢索時間范圍從創(chuàng)刊至2014年10月。

1.1.2 手工檢索 在《中華肝臟病雜志》、《中國中西醫(yī)結合消化雜志》、《中西醫(yī)結合肝病雜志》、《中國中西醫(yī)結合雜志》、《中華中醫(yī)藥雜志》等雜志中檢索相關文獻，檢索年限從創(chuàng)刊至2014年10月。

1.2 文獻納入和排除標準

1.2.1 納入標準 ①符合中華肝臟病學會脂肪肝和酒精性肝病學組制訂的《非酒精性脂肪肝診斷標準》或臨床診斷脂肪肝患者；②為隨機對照試驗(RCT)；③研究組運用活血化痰法與西藥組比較。

1.2.2 排除標準 ①中英文以外的文獻；②非RCT；③非治療性的臨床研究、動物實驗及綜述類文獻；④除NAFLD外合并其他疾病；⑤組間均衡性差，兩組無法比較的研究；⑥重復發(fā)表的研究取最新、最全的數據。

1.3 文獻篩選及數據提取 由2名研究者獨立閱讀檢索所獲得潛在文獻的題目、摘要及全文，依據納入和排除標準確定最終納入的文獻，并進行交叉核對。納入資料由2名作者分別摘錄，資料提取的內容由2名作者在資料提取之前討論決定。提取資料時，為避免主觀偏見，隱去論文發(fā)表的刊物名稱、年份以及作者的姓名。如遇分歧，可以由2名研究者討論決定。提取以下數據：①研究設計概況，包括研究對象人口學特征、隨機化分組方法、盲法實施等；②活血化痰法組與西藥組的臨床有效率、谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、肝/脾CT值、不良反應等。

1.4 結局指標 ①臨床有效率；②肝功能指標(ALT、AST)改變情況；③血脂(TC、TG)改變情況；④肝/脾CT值；⑤不良反應改變。

1.5 文獻質量評價方法 綜合 Jadad RCT評分法和 Cochrane 評價手冊中RCT質量的標準進行評價，主要評價項目有：①隨機方法是否正確；②是否采用盲法；③是否做到分配隱藏；④有無失訪或退出，如有失訪或退出時，是否采用意向治療分析(ITT)。

1.6 統(tǒng)計學方法 利用RevMan5.2軟件進行分析。首先對納入條件的文獻進行異質性(臨床異質性和方法學異質性)分析，當各組研究呈同質性時(P≥0.1)，采用固定效應模型；當各組研究呈異質性時(P<0.1)，采用隨機效應模型，然后根據異質來源對各研究進行分析。

2 結 果

2.1 納入研究的特征及文獻質量評價 通過計算機檢索和手工檢索，共獲得171篇潛在相關文獻。經過閱讀題目、摘要和全文后，剔除不合格文獻151篇，納入合格文獻20篇〔5～24〕，共1 810例研究對象，其中活血化痰法組964例，西藥組846例。20篇文獻提及分組方法，4篇(20%)文獻〔16，21，22，24〕提及采用隨機數字表法，1篇(5%)〔16〕文獻采用中央隨機方法，其余15篇(75%)文獻僅提到隨機而無具體方法，存在選擇性高偏倚可能；僅有1篇〔16〕文獻采用中央隨機方法，體現了分配隱藏與盲法，其余文獻均未使用，可導致實施高偏倚可能；只有2篇文獻〔19，22〕報道了病例脫落或退出情況，這可能導致臨床試驗出現選擇偏倚；19篇文獻〔5～23〕對研究對象基線資料如性別、年齡等方面進行比較，使試驗組間具有可比性。納入研究的基本特征及質量評價見表1。

表1 納入研究的基本特征及質量評價

R：活血化痰法組；C：西藥組

2.2 臨床療效評價

2.2.1 臨床有效率評價 16篇文獻〔5～11，13～15，17，19，20，22～24〕報道了臨床有效率，結果顯示見圖1。活血化痰法組與西藥組相比，各研究間異質性較小(χ2=6.84，P=0.96，I2=0%)；采用固定效應模型計算合并后的綜合效應；兩者差異有統(tǒng)計學意義(OR=3.40，95%CI:2.49～4.64，P<0.001)。說明與西藥組相比，活血化痰法治療NAFLD能更好地提高臨床有效率。

圖1 兩組臨床有效率Meta分析圖

2.2.2 肝功能改變 15篇文獻〔5～8，12，13，16～24〕報道了ALT，結果顯示見圖2。活血化痰法組與西藥組相比，各研究間異質性較大(χ2=76.18，P<0.001，I2=82%)，采用隨機效應模型計算合并后的綜合效應，兩者差異有統(tǒng)計學意義(MD=-11.00，95%CI:-14.43～-7.58，P<0.000 01)；13篇〔5～8，12，13，17～21，23，24〕文獻報道了AST，結果顯示見圖3。活血化痰法組與西藥組相比，各研究間異質性較大(χ2=47.71，P<0.001，I2=75%)，采用隨機效應模型計算合并后的綜合效應，兩者差異有統(tǒng)計學意義(MD=-6.77，95%CI:-9.20～-4.34，P<0.000 01)。結果表明，與西藥組相比，活血化痰法治療NAFLD能夠更好地降低患者肝功能(ALT、AST)水平。

2.2.3 血脂改變 14篇文獻〔5～8，12，13，15，17～22，24〕報道了TC，結果顯示見圖4。活血化痰法組與西藥組相比，各研究間異質性較大(χ2=52.72，P<0.000 1，I2=75%)，采用隨機效應模型計算合并后的綜合效應，兩者差異有統(tǒng)計學意義(MD=-0.36，95%CI:-0.56～-0.15，P<0.001)；15篇文獻〔5～8，12，13，15，17～24〕報道了TG，結果顯示見圖5。活血化痰法與西藥組相比，各研究間異質性較大(χ2=95.92，P<0.000 1，I2=85%)，采用隨機效應模型計算合并后的綜合效應，兩者差異有統(tǒng)計學意義(MD=-0.27，95%CI:-0.40～-0.14，P<0.000 1)。結果表明，與西藥組相比，活血化痰法治療NAFLD能夠更有效地降低患者血脂(TC、TG)水平。

圖2 兩組ALT改變Meta分析圖

圖3 兩組AST改變Meta分析圖

圖4 兩組TC改變Meta分析圖

圖5 兩組TG改變Meta分析圖

2.2.4 肝/脾CT值改變評價 4篇文獻〔8,16,21,23〕報道了肝/脾CT比值的改變情況，結果顯示見圖6。活血化痰法組與西藥組相比，各研究間異質性較大(χ2=7.37，P=0.06，I2=59%)，采用隨機效應模型計算合并后的綜合效應，兩者差異有統(tǒng)計學意義(MD=0.16，95%CI:0.09～0.23，P<0.000 1)。結果表明，與西藥組相比，活血化痰法治療NAFLD更有利于改變肝/脾CT值。

圖6 兩組肝/脾CT比值改變Meta分析圖

2.2.5 安全性評價 有4篇文獻〔13，16，19，22〕提及不良反應，其中1篇〔16〕文獻明確治療中無不良反應發(fā)生；3篇〔13,19,22〕文獻報道治療中出現的不良反應為干、腹瀉、惡心與胃部不適。其余16篇〔5～12,14,15,17,18,20,21,23,24〕文獻未提及是否有不良反應的發(fā)生。

2.3 偏倚評價 對納入研究的療效及安全性進行漏斗圖分析見圖7，顯示圖形分布對稱性差，表明有陰性研究結果未能發(fā)表或文獻檢索不夠全面，說明納入研究存在發(fā)表偏倚可能。

圖7 兩組臨床有效性漏斗圖

3 討 論

NAFLD可發(fā)展為肝纖維化，甚至肝硬化、肝癌等，且NAFLD與心腦血管疾病、糖尿病、癌癥等威脅人類健康的疾病發(fā)生具有密切相關性〔25，26〕。但目前NAFLD的發(fā)生發(fā)展機制尚未闡明，西醫(yī)還沒有有效的防治方法和措施，而中醫(yī)藥在治療NAFLD時可以更好地發(fā)揮其多方位、多靶點的優(yōu)勢，積極探索中醫(yī)藥防治NAFLD的有效治則治法，具有重要的現實意義。

本研究遵循循證醫(yī)學相關研究方法，運用Meta分析，對搜集到的活血化痰法治療NAFLD的臨床隨機試驗研究結果進行合并分析，克服研究結果不一致、單個試驗樣本量較小的缺陷，提高了統(tǒng)計檢驗效能，為臨床實踐和決策提供更可靠的證據。本研究結果表明，活血化痰法治療NAFLD在臨床療效、肝功能改變、血脂改變、肝/脾CT值改變等方面均優(yōu)于對照組；活血化痰法治療NAFLD能有效地緩解患者癥狀，降低血脂，改善肝功能，改善肝臟影像學變化等，療效肯定，作用顯著。

本研究對搜集到的相關文獻進行Meta分析，主要存在以下7方面不足之處：①所納入的臨床試驗文獻質量較低。可能導致研究結果可靠性下降。②所有文獻均提到了隨機字樣，但只有4篇文獻采用隨機數字表，1篇文獻采用中央隨機方法，其余15文獻沒有說明具體隨機方法，無法判斷分組是否真正做到隨機分配。③僅有1篇文獻使用了分配隱藏和盲法，其余文獻均未提及，可能存在來自研究者或受試者的主觀因素所導致的偏倚。④本研究中僅有4篇文獻提及不良反應。而規(guī)范的臨床試驗設計要對藥物的不良反應進行觀察和報道，這也是評價臨床試驗結果的標準。⑤僅有2篇文獻提及隨訪和失訪情況，導致無法對臨床試驗的遠期療效進行判斷，這可能會夸大臨床療效，使研究結果缺乏科學性。⑥納入文獻均為國內文獻，可能出現語言偏倚和選擇性偏倚；漏斗圖提示存在潛在的發(fā)表偏倚，這是因為在同類研究中，陽性結果比陰性結果的論文更容易被接受和發(fā)表。⑦本研究所納入的20篇文獻中患者的基線資料不一致，活血化痰方藥的組成也不一致，西藥組干預措施也不盡相同，各試驗之間的同質性不高，導致現有的證據缺乏充分的說服力。

因此，進行Meta分析時，要制定嚴格的納入標準和排除標準，確保納入研究的同質性，同時對納入的研究進行嚴格的質量評價。盡可能將具有同質性的高質量文獻納入研究。只有在臨床和方法學上都具有一定的同質性的基礎上，方可進入研究間的統(tǒng)計學異質性檢驗和下一步的合并〔27〕，從而增加Meta分析結果的說服力。本研究是對活血化痰法治療NAFLD進行探討，說明活血化痰法治療NAFLD具有一定優(yōu)勢，值得在臨床上提倡運用。今后有必要開展更多高質量的多中心、大樣本、前瞻性、隨機、雙盲臨床試驗進行驗證，為指導臨床實踐提供有力依據。

1 Cohen JC，Horton JD，Hobbs HH.Human fatty liver disease:old questions and new insights〔J〕.Science,2011;332(6037):1519-23.

2 Vernon G，Baranova A，Younossi ZM.Systematic review:the epidemiology and natural history of non-alcoholic fatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis in adults〔J〕.Aliment Pharm Therap,2011;34(3):274-85.

3 張 技,李白雪,張傳濤,等.非酒精性脂肪肝的中醫(yī)藥治療研究進展〔J〕.中藥與臨床,2014;5(1):63-5.

4 高 翔,米紹平,汪 靜.祛痰活血法治療非酒精性脂肪性肝病的研究進展〔J〕.中西醫(yī)結合肝病雜志，2011;21(3):190-2.

5 王 兵,霍清萍,馬建慧.舒肝活血化痰法治療非酒精性脂肪性肝炎的臨床觀察〔J〕.上海中醫(yī)藥雜志，2005;39(7):23-4.

6 劉燕玲,洪慧聞,馬素云,等.消脂清肝膠囊治療非酒精性脂肪肝的臨床療效評價〔J〕.北京中醫(yī)藥大學學報,2007;30(11):790-2.

7 何冠華,朱蘭平.化痰活血法治療非酒精性脂肪肝伴高血脂、肝功能異常的體會〔J〕.四川中醫(yī),2008;26(8):71-2.

8 馬 健,劉慶燕,李德成.疏肝祛瘀化痰法治療非酒精性脂肪性肝炎療效觀察〔J〕.現代中西醫(yī)結合雜志,2009;18(16):1895-6.

9 戚國勇,徐海虹,童林根.益氣化痰活血湯治療非酒精性脂肪性肝病32例〔J〕.中西醫(yī)結合肝病雜志,2010;20(4):247-8.

10 孟春月.二黃去脂湯治療痰瘀內阻證非酒精性脂肪肝臨床研究〔J〕.中醫(yī)學報,2012;27(12):1645-6.

11 崔 凱.橘黃降脂湯治療非酒精性脂肪肝58例〔J〕.河南中醫(yī),2012;32(5):580-1.

12 王小奇,劉慶生,桑 怡,等.理氣化痰祛瘀方治療非酒精性脂肪肝34例臨床研究〔J〕.浙江中醫(yī)雜志,2012;47(9):637-8.

13 凌家生,宋 斌,黃獻華.利濕化痰祛瘀法治療非酒精性脂肪性肝炎31例〔J〕.陜西中醫(yī),2012;33(9):1118-20.

14 吳春江,趙雙梅.祛痰活血法治療非酒精性脂肪肝60例〔J〕.現代中醫(yī)藥,2012;32(5):20-1.

15 孫靖若.疏肝化痰祛瘀法治療非酒精性單純性脂肪肝34例臨床觀察〔J〕.新中醫(yī),2012;44(6):32-3.

16 趙文霞,劉全忠,劉君穎,等.化痰利濕活血方加減治療非酒精性脂肪性肝炎患者96例臨床觀察〔J〕.中醫(yī)雜志，2012;53(12):1025-7.

17 石 俊,湯海林,陳 超.運脾活血化痰方治療非酒精性脂肪性肝炎50例〔J〕.湖南中醫(yī)雜志,2013；29(9):59-60.

18 凌嫚芝.自擬化痰活血湯對非酒精性脂肪肝患者肝纖維化指標的影響〔J〕.云南中醫(yī)中藥雜志,2013;34(8):30-1.

19 李紅山,馮 琴,朱德東,等.祛濕化瘀方治療痰瘀互結型非酒精性脂肪性肝炎臨床觀察〔J〕.中華中醫(yī)藥學刊,2013；31(8):1764-7.

20 胡丹鳳,周 濤.化痰活血方治療非酒精性脂肪性肝炎40例療效觀察〔J〕.內蒙古中醫(yī)藥,2013；32(25):4.

21 張莉娜,潘繼波.化痰利濕活血方治療非酒精性脂肪性肝炎臨床研究〔J〕.山東中醫(yī)雜志,2013;32(10):712-3.

22 許 斌.清肝化痰活血方治療非酒精性脂肪性肝炎隨機平行對照研究〔J〕.實用中醫(yī)內科雜志，2013；27(11):15-6.

23 王宇靜,朱 熔,黃 文.活血消癖湯治療非酒精性脂肪肝痰瘀互結型的療效觀察〔J〕.中國中醫(yī)藥科技，2014;21(1):41-2.

24 萬 軍,張小萍.消積化痰活血化瘀法治療非酒精性脂肪肝30例〔J〕.醫(yī)學信息,2014;27(4):111-2.

25 Welsh JA,Karpen S,Vos MB.Increasing prevalence of nonalcoholic fatty liver disease among United States adolescents,1988-1994 to 2007-2010〔J〕.J Pediatr,2013;162(3):496-500.

26 Berardis S,Sokal E.Pediatric non-alcoholic fatty liver disease:an increasing public health issue〔J〕.Eur J Pediatr,2014;173(2):131-9.

27 王 丹,翟俊霞,牟振云,等.Meta分析中的異質性及其處理方法〔J〕.中國循證醫(yī)學雜志,2009;9(10):1115-8.

〔2015-12-13修回〕

(編輯 苑云杰/曹夢園)

楊欽河(1961-)，男，博士，主任醫(yī)師，博士生導師，主要從事中西醫(yī)結合肝病研究。

王觀龍(1990-)，男，碩士，主要從事中醫(yī)藥防治慢性肝病、脂代謝疾病研究。

R575

A

1005-9202(2017)07-1682-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.07.049