兒童脂肪肝患者血清IL-18表達水平與肝損傷的關系

詹忠明，江永青，胡志堅，詹志義

(1、九江學院附屬醫院檢驗科，江西九江332000；2、九江市婦幼保健院兒內科，江西九江332000)

兒童脂肪肝患者血清IL-18表達水平與肝損傷的關系

詹忠明1，江永青1，胡志堅1，詹志義2

(1、九江學院附屬醫院檢驗科，江西九江332000；2、九江市婦幼保健院兒內科，江西九江332000)

目的探討兒童脂肪肝患者血清白介素18（IL－18）表達水平與肝損傷的關系與作用機制。方法選取門診和住院兒童患者，經B超和CT診斷后，分為肥胖伴脂肪肝組（輕、中、重）78例、單純肥胖組76例、對照組70例。聯合檢測身體質量指數(BMI）、血脂、IL－18、谷丙轉氨酶(ALT)及谷草轉氨酶(AST)，分析血清IL－18與各臨床指標的相關性，脂肪肝組與對照組及不同組間上述指標的變化。結果肥胖伴脂肪肝組相對于對照組和單純肥胖組，BMI、膽固醇(TC)、甘油三脂(TG)及低密度脂蛋白(LDL－C)明顯升高（P＜0．05）；肥胖伴脂肪肝組的IL－18、ALT、AST明顯高于單純肥胖組和對照組（P＜0．05）；隨著患兒脂肪肝病情的加重血清IL－18、ALT及AST水平顯著升高（P＜0．05）。結論檢測IL－18濃度對反映肝細胞損害程度和判斷脂肪肝患兒病情有一定的臨床意義。

脂肪肝；兒童；身體質量指數；白介素－18

脂肪肝是嚴重危及大眾生理機能的疾病，是指由于多種原因引起的脂肪在肝細胞內過盛積聚的病變，脂肪含量大于肝臟總重的5%。它是公認的肝硬化多見病因之一，其危害程度僅次于病毒性肝炎。由肥胖引起的脂肪肝在學術上稱之為“非酒精性脂肪性肝疾病”，主要特征為肝細胞內脂肪過度沉積，是一種獲得性代謝應激性肝損傷，主要與個體的遺傳因素和胰島素抵抗密切相關。在發達及發展中國家隨著人民生活水平提高，肥胖及其相關慢性代謝性疾病數量逐年上升，肥胖導致的脂肪性肝病現已成為慢性肝病的主要病因。白介素18（IL－18）可能參與了兒童脂肪肝患者肝損傷的病理過程[1]。本研究通過檢測兒童脂肪肝患者血清IL－18的水平，以探討其在兒童脂肪肝肝損傷中的可能機制及臨床意義。

1 對象與方法

1．1對象選取2013年3月－2016年2月期間在我院就診并經B超診斷明確的兒童脂肪肝患者78例（其中輕度脂肪肝46例，中度脂肪肝23例，重度脂肪肝9例），診斷依據參考非酒精性脂肪肝病診療指南[2]。單純肥胖組76例，正常對照組70例。各組診斷標準為國際生命科學學會中國肥胖工作組(WGOC)為中國學齡兒童制定BMI篩查分類標準（2003）[3]，且排除了因藥物副作用、內分泌疾病等引起的肥胖，各組年齡、性別等相匹配。

1．2方法所有對象均測量身高、體重并計算BMI指數[BMI=體重（kg）/身高2(m2)]。B超檢查。禁食12h，于次日上午7：30采集空腹血3ml檢測血清ALT、AST、TG、TC、HDL－C、LDL－C，檢測儀器為Beckman5800，項目試劑盒均由美國Beckman Coulter公司提供。ELISA法檢測IL－18水平，試劑盒由武漢博士德生物工程有限公司公司提供。

1．3統計學處理使用SPSS 17．0軟件進行統計分析，正態分布數據采用均值±標準差（x±s）表示。均值比較采用t檢驗，組間差異采用方差分析。P＜0．05表示差異有統計學意義。

2 結果

2．1三組指標對比分析肥胖伴脂肪肝組與單純肥胖組或對照組比較，TG、TC、LDL－C明顯升高（P＜0．05）；單純肥胖組與對照組比較，BMI、TG、TC、LDL－C顯著升高（P＜0．05），見表1。

2．2 IL－18與ALT、AST的相關性分析IL－18與ALT、AST有明顯的相關性，肥胖伴脂肪肝組的IL－18、ALT、AST明顯高于單純肥胖組和對照組（P＜0．05），見表2。

2．3不同程度脂肪肝患者血清IL－18、ALT及AST水平的比較隨脂肪肝加重患兒血清IL－18、ALT及AST水平顯著升高(P＜0．05)，見表3。

3 討論

兒童青少年肥胖是近年來越來越普遍的問題，據報道：小學童營養狀況的調查結果顯示，體重過重的盛行率約15%，已超過肥胖標準[4]盛行率12%，也就是說每3到4個學童就有一個體重過重或肥胖的問題，而且，兒童青少年肥胖不僅是外觀的問題，更對孩子長期的健康產生不良影響[5]。

近年來由于生活水平的提高和飲食結構的改變，兒童脂肪肝發病率越來越高，并引起人們的重視，現已成為我國常見的兒童慢性肝病之一，兒童脂肪肝往往沒有特別的臨床癥狀，必須要靠B超和肝功能檢查才能診斷，據調查約有20%肥胖的兒童青少年出現脂肪肝病變[6]。

對于兒童脂肪肝的發病機制目前尚不明確，但“二次打擊學說”是較為公認的機制[7]。初次打擊是指肝細胞對內外源性損害因子的敏感性增強，主要是由胰島素抵抗（IR）導致肝臟甘油三脂（TG）蓄積所致。對肝臟的第二次打擊是由于游離脂肪酸（FFA）增多、炎癥因子、內毒素、肝細胞內TG氧化增多等因素和許多細小的損傷因素通過誘導氧化應激導致脂質過氧化損傷。而兒童脂肪肝診斷的金標準為肝穿刺，因其具創傷性，且依從性差，臨床開展受影響。所以對兒童脂肪肝的臨床診斷和治療仍需要尋找一種無創而又敏感性高的指標。近年來發現，脂肪組織的內分泌功能十分活躍，其分泌的細胞因子和激素在許多系統中發揮作用，如白介素18（IL-18）[8]。

IL-18屬于白介素-1家族，是一種多功能的細胞因子，是干擾素γ合成的中間分子。它主要由單核細胞和巨噬細胞系統產生，在肝臟Kupffer細胞產生。IL-18可誘導T細胞數量增多，可加強自然殺傷（NK）細胞活性，參與細胞因子的生成并誘導γ干擾素合成[9]。IL-18在非酒精性脂肪肝中的作用日益受到重視，其具有廣泛的生物活性，對肝細胞的直接損害作用強大，主要從以下幾個方面造成肝損傷：⑴IL-18可誘導肝臟微循環受損，繼而引起肝細胞線粒體功能破環，從而導致肝臟炎癥性脂肪變性[10]；⑵IL-18可調節NK細胞分化，可促進細胞毒性，對肝細胞產生更強烈的有害效應[11]；⑶IL-18可誘導多種多肽介質（IFN-γ、TNF-α）的產生引起局部炎癥反應，促進肝細胞凋亡壞死[12]；⑷IL-18可刺激巨噬細胞生成一氧化氮（NO），加強誘導型一氧化氮合酶（NOS）的活性，最終導致肝細胞損傷[13]；⑸IL-18可誘導增強溶性細胞間粘附因子-1（SICAM-1）的表達，從而加強對肝臟功能的損傷[14]。

本試驗結果顯示，兒童脂肪肝患者血清IL-18與對照組相比明顯升高，差異有統計學意義。隨病情加重脂肪肝患兒血清IL-18、ALT及AST水平顯著升高，IL-18升高程度提示與肝功能損傷程度相關。已有報道指出，肥胖人群肝臟組織中IL-18mRNA表達增加，血清IL-18濃度升高，IL-18升高可能與胰島素抵抗人群的脂肪性肝病相關[15]，本試驗結果表明IL-18可以作為兒童性脂肪肝肝損傷的監測指標之一。

表1 各組一般臨床資料和生化指標的比較（x±s）

表2 各組血清IL-18、ALT及AST水平的比較（x±s）

表3 不同程度脂肪肝患兒血清IL-18、ALT及AST水平的比較（x±s）

[1]李明娟，張勇，楊耀嫻，等.脂肪肝肝損傷與CRP及IL-18的相關性分析[J].內蒙古醫學雜志，2013，45（11）：1317-1319.

[2]中華醫學會肝病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組．非酒精性脂肪性肝病診療指南(2010年修訂版)[J]．中華肝臟病學雜志，2010，18(3)：163－168．

[3]中國肥胖工作組.中國兒童青少年超重、肥胖篩查體重指數值分類標準[J].中華流行病學雜志，2004，25(2)：97-102.

[4]《中華兒科雜志》編輯委員會，中華醫學會兒科分會兒童保健學組.兒童期單純肥胖癥防治常規[J].中華兒科雜志，2000，38(9)：568-570.

[5]李寧，袁招紅，陳芳靜卉.體檢人群肥胖調查與健康狀況分析[J].實驗與檢驗醫學雜志，2013，31(4)：379-381.

[6]趙鴻馨，閆蓉，牛春燕，等.西安地區青少年肥胖和非酒精性脂肪性肝病現狀調查及相關危險因素分析[J].臨床肝膽病雜志，2015，31(8)：1248-1251.

[7]Day CP，James OF.Steatohepatitis a tale of two“hits”?[J].Gastroenterology，1998，114（4）：842-845.

[8]李寧，廖梅蓉，鐘華，等.精神障礙新住院患者代謝綜合征現狀及各組分臨床分析[J].實驗與檢驗醫學雜志，2014，32(2)：218-220.

[9]Brandstadter JD，Huang XP，Yang YP.NK Cell-extrinsic IL-18 Signaling Is Required for Efficient NK Cell Activation to Vaccinia Virus[J].Eur J Immunol.2014，44(9)：2659-2666.

[10]李明娟，張勇，楊耀嫻，等.脂肪肝肝損傷與CRP及IL-18的相關性分析[J].內蒙古醫學雜志，2013，45(11)：1317-1319.

[11]秦青，周冬生，梁志清，等.非酒精性脂肪性肝病大鼠血清白介素18、白介素10及其比值的變化和意義[J].安徽醫科大學學報，2013，48(9)：1401-1403.

[12]Nikolaos G，Almyroudi S，Melissa J，et al.NEosis and NADPH oxidase：at the intersection of host defense，inflammation，and injury [J].Segal Front Immunol，2013(4)：4511-4517.

[13]Lima-Júnior RC，Freitas HC，Wong DV，et al.Targeted inhibition of IL-18 attenuates irinotecan-induced intestinal mucositis in mice[J].Br J Pharmacol，2014，171(9)：2335-2350.

[14]Sun CP，Wu TH，Chen CC，et al.Studies of Efficacy and Liver Toxicity Related to Adeno-Associated Virus-Mediated RNA Interference[J].Hum Gene Ther，2013，24(8)：739-750.

[15]Lopez-Bermejo A，Bosch M，Recasens M，et al.Potential role of interleukin-18 in liver disease assoiated with insulin resistance[J]. Obes Res，2005，13：1925-1931.

R446．11+2，R575．5

A

1674－1129(2017)02－0274－02

10．3969/j.issn.1674－1129．2017．02．047

2016-05-27；

2016-08-30)

江永青