神經(jīng)節(jié)苷酯輔助亞低溫治療早產(chǎn)兒缺氧缺血性腦病的療效觀察

鐘明，肖善秋，朱傳瑞，張小芬，程曉莉，郭惠娟

（深圳市寶安區(qū)婦幼保健院1藥劑科，2新生兒科，廣東 深圳518133）

·臨床研究·

神經(jīng)節(jié)苷酯輔助亞低溫治療早產(chǎn)兒缺氧缺血性腦病的療效觀察

鐘明1，肖善秋2*，朱傳瑞2，張小芬2，程曉莉1，郭惠娟1

（深圳市寶安區(qū)婦幼保健院1藥劑科，2新生兒科，廣東 深圳518133）

目的觀察神經(jīng)節(jié)苷酯輔助亞低溫治療早產(chǎn)兒缺氧缺血性腦病的療效。方法將73例缺氧缺血性腦病早產(chǎn)兒根據(jù)治療方案分為兩組：對(duì)照組 （43例）給予吸氧等常規(guī)治療并于出生6 h內(nèi)給予頭部亞低溫；觀察組 （30例）在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予神經(jīng)節(jié)苷酯靜脈注射，20 mg／次，1次／d。治療3個(gè)療程后，觀察治療總有效率、病死率、癥狀 （意識(shí)、反射、肌張力、驚厥）恢復(fù)或者改善時(shí)間。比較兩組患兒治療前，治療后15 d、30 d的NBNA評(píng)分。隨訪12個(gè)月，比較兩組的隨訪結(jié)果。結(jié)果治療3個(gè)療程后，觀察組的治療總有效率為90.0%，顯著高于對(duì)照組的69.8% （P＝0.040）。觀察組的意識(shí)恢復(fù)時(shí)間、驚厥改善時(shí)間等均顯著短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.05）。治療前，兩組的NABA評(píng)分比較無(wú)顯著差異 （P＞0.05）；治療后15 d、30 d，兩組的NABA評(píng)分均改善，組內(nèi)比較有顯著差異 （P＜0.05），觀察組顯著高于對(duì)照組，組間比較有顯著差異 （P＜0.05）。隨訪4個(gè)月，兩組的PDI、MDI評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05）；隨訪8個(gè)月、12個(gè)月，兩組的PDI、MDI評(píng)分均顯著改善（P＜0.05），且觀察組的改善程度顯著優(yōu)于對(duì)照組 （P＜0.05）。兩組的病死率及不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05）。結(jié)論神經(jīng)節(jié)苷酯輔助亞低溫治療早產(chǎn)兒缺氧缺血性腦病有助于改善臨床癥狀，提高治愈率，減少神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，且不會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生，值得臨床上推廣應(yīng)用。

新生兒缺氧缺血性腦病；早產(chǎn)兒；神經(jīng)節(jié)苷酯；亞低溫治療；臨床觀察

新生兒缺氧缺血性腦病 （HIE）是新生兒期常見(jiàn)的嚴(yán)重疾病之一，據(jù)統(tǒng)計(jì)［1］，HIE在新生兒中的發(fā)生率為3／1 000～4／1 000人次，其中高達(dá)30%的患兒死亡，即使存活也有25%左右的患兒會(huì)遺留不同程度的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。目前，HIE治療方法眾多，包括亞低溫治療、高壓氧治療、藥物治療等，其中亞低溫治療是臨床建議的首選治療方法，但有文獻(xiàn)［2］報(bào)道，單純的亞低溫治療對(duì)患兒神經(jīng)元損傷的阻止效果較差。神經(jīng)節(jié)苷酯作為一種糖鞘脂，能夠修復(fù)受損的神經(jīng)組織，是HIE藥物治療的常用藥物之一。本研究選取我院2012年1月至2014年10月收治的73例缺氧缺血性腦病早產(chǎn)兒為研究對(duì)象，觀察神經(jīng)節(jié)苷酯輔助亞低溫治療的臨床效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取我院2012年1月至2014年10月收治的73例缺氧缺血性腦病早產(chǎn)兒為研究對(duì)象。診斷均符合 《實(shí)用新生兒學(xué)》制定的HIE診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)頭顱B超、CT及腦電圖等檢查確診。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合診斷標(biāo)準(zhǔn)；②患兒家屬均知情同意，簽署知情同意書，能夠定期復(fù)查；③院內(nèi)出生或者出生后6 h內(nèi)入院，且無(wú)神經(jīng)節(jié)苷酯使用禁忌證。排除標(biāo)準(zhǔn)：①宮內(nèi)感染、心臟疾病、遺傳代謝性疾病等引起的腦損傷患兒；②神經(jīng)系統(tǒng)畸形或者其他系統(tǒng)畸形患兒；③低鈉血癥、低鈣血癥等電解質(zhì)紊亂或者產(chǎn)傷等導(dǎo)致的驚厥、抽搐患兒。

觀察組30例患兒：男性18例，女性12例；日齡1～5 h，平均 （2.90±0.86）h；體重2 070～3 260 g，平均 （2 517± 129.8）g；HIE分度：輕度9例，中度14例，重度7例；Apgar評(píng)分2～7分，平均 （4.43±1.27）分。對(duì)照組43例患兒：男性25例，女性18例；日齡1～6 h，平均 （2.82±0.81）h；體重2 090～3 350 g，平均 （2 541±154.2）g；HIE分度：輕度13例，中度20例，中度10例；Apgar評(píng)分2～7分，平均（4.24±1.36）分。兩組患兒的性別構(gòu)成比、日齡、體重、HIE分度及Apgar評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05）。

1.2 治療方法

兩組患兒均給予HIE常規(guī)治療，包括吸氧、維持水電解質(zhì)平衡、降低顱內(nèi)壓、控制驚厥抽搐、糾正酸中毒、營(yíng)養(yǎng)腦細(xì)胞等。對(duì)照組患兒在出生后6 h內(nèi)采用YYT－1B亞低溫治療儀進(jìn)行亞低溫治療，具體操作：將配套冰帽置于患兒頭部，溫度探頭置于患兒鼻咽部，保持鼻咽部溫度在33.5℃～34.5℃，持續(xù)應(yīng)用72 h。在對(duì)照組基礎(chǔ)上，觀察組給予靜脈輸注20 mg單唾液酸四已糖神經(jīng)節(jié)苷酯鈉注射液 （生產(chǎn)廠家：齊魯制藥有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20046213）＋5%葡萄糖50 mL靜脈滴注，1次／d，10 d為一療程。

1.3 觀察指標(biāo)

治療3個(gè)療程后，觀察總有效率及病死率。療效標(biāo)準(zhǔn)：患兒神經(jīng)系統(tǒng)癥狀 （驚厥、瞳孔反射遲緩、肌張力降低、意識(shí)障礙等）基本消失，呼吸、心率等生命體征基本正常為痊愈；神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及生命體征顯著改善為顯效；神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及生命體征部分改善為有效；神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及生命體征無(wú)改善，甚至加重為無(wú)效。總有效率＝痊愈率＋顯效率＋有效率。

比較兩組患兒的癥狀 （意識(shí)、反射、肌張力、驚厥）恢復(fù)或改善時(shí)間。比較兩組患兒治療前，治療后15 d、30 d的新生兒神經(jīng)行為測(cè)定 （NBNA）評(píng)分。隨訪12個(gè)月，比較兩組患兒治療后4個(gè)月、8個(gè)月、12個(gè)月的運(yùn)動(dòng)發(fā)育相關(guān)指數(shù) （PDI）及智力發(fā)育相關(guān)指數(shù) （MDI）評(píng)分變化。觀察兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 17.0數(shù)據(jù)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料采用均數(shù) ±標(biāo)準(zhǔn)差 （±s）表示，組間計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用率表示，組間計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒的治療總有效率及病死率比較

治療3個(gè)療程后，觀察組的治療總有效率為90.0% （27／30），對(duì)照組為69.8% （30／43），觀察組的治療總有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （χ2＝4.226，P＝0.040）。詳見(jiàn)表1。觀察組的病死率為3.3% （1／30），對(duì)照組為4.7% （2／43），兩組的病死率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （χ2＝0.102，P＝0.749）。

2.2 兩組患兒的癥狀恢復(fù)或改善時(shí)間比較

觀察組的意識(shí)恢復(fù)時(shí)間、驚厥改善時(shí)間等均顯著短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.05），詳見(jiàn)表2。

2.3 兩組患兒治療前后的NABA評(píng)分比較

治療前，兩組的NABA評(píng)分比較無(wú)顯著差異 （P＞0.05）；治療后15 d、30 d，兩組的NABA評(píng)分均有改善，組內(nèi)比較有顯著差異 （P＜0.05），且觀察組高于對(duì)照組，組間比較有顯著差異 （P＜0.05）。詳見(jiàn)表3。

表1 兩組患兒的治療效果比較 ［n（%）］

表2 兩組患兒的癥狀恢復(fù)或改善時(shí)間比較 （±s，d）

表2 兩組患兒的癥狀恢復(fù)或改善時(shí)間比較 （±s，d）

組別 n 意識(shí)恢復(fù) 反射恢復(fù) 肌張力恢復(fù) 驚厥改善觀察組 30 3.29±0.49 4.36±1.19 8.57±1.24 4.32±0.96對(duì)照組 43 5.96±0.52 9.22±1.32 11.12±2.73 6.24±1.24 t 22.096 16.106 5.381 7.117 P 0.000 0.000 0.000 0.000

表3 兩組患兒治療前后的NABA評(píng)分比較 （±s，分）

表3 兩組患兒治療前后的NABA評(píng)分比較 （±s，分）

注：組內(nèi)比較，*P<0.05。

組別 n 治療前 治療后15d 治療后30d觀察組 30 17.35±3.27 27.86±4.74* 36.31±5.22*對(duì)照組 43 17.42±3.53 24.67±4.46* 32.28±0.98*t 0.086 2.930 4.178 P 0.932 0.005 0.000

2.4 兩組患兒的隨訪結(jié)果比較

隨訪4個(gè)月，兩組的PDI、MDI評(píng)分比較，無(wú)顯著差異 （P＞0.05）；隨訪8個(gè)月、12個(gè)月，兩組的PDI、MDI評(píng)分均顯著改善 （P＜0.05），且觀察組的改善程度顯著優(yōu)于對(duì)照組 （P＜0.05），詳見(jiàn)表4、表5。隨訪期間，兩組均未見(jiàn)肝腎功能損傷，觀察組出現(xiàn)竇性心律2例 （6.7%），對(duì)照組發(fā)生2例 （4.7%），兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)顯著差異 （χ2＝0.139，P＝1.000）。

表4 兩組患兒隨訪期間的PDI評(píng)分比較 （±s）

表4 兩組患兒隨訪期間的PDI評(píng)分比較 （±s）

注：組內(nèi)比較，*P<0.05。

組別 n 4個(gè)月 8個(gè)月 12個(gè)月觀察組 30 63.6±8.42 76.1±8.22* 87.8±9.49*對(duì)照組 43 63.2±6.36 68.0±7.28* 80.1±8.38*t 0.231 4.435 3.657 P 0.818 0.000 0.000

表5 兩組患兒隨訪期間的MDI評(píng)分比較 （±s）

表5 兩組患兒隨訪期間的MDI評(píng)分比較 （±s）

注：組內(nèi)比較，*P<0.05。

組別 n 4個(gè)月 8個(gè)月 12個(gè)月觀察組 30 62.9±6.25 78.5±8.75* 82.8±9.42*對(duì)照組 43 62.7±6.42 67.2±6.85* 74.5±8.59*t 0.132 6.183 3.904 P 0.895 0.000 0.000

3 討論

HIE是圍產(chǎn)期常見(jiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一，是由于缺氧窒息導(dǎo)致的腦損傷，患兒主要表現(xiàn)為意識(shí)狀態(tài)差、肌張力變化和驚厥，具有病情重、病死率高等特點(diǎn)［3］，因此，如何治療HIE成為臨床亟待解決的重要問(wèn)題之一。隨著對(duì)HIE發(fā)病機(jī)制研究的深入，發(fā)現(xiàn)圍產(chǎn)期是腦組織快速生長(zhǎng)的發(fā)育期，缺血缺氧狀態(tài)會(huì)導(dǎo)致腦微循環(huán)環(huán)境的破壞，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞凋亡，表現(xiàn)為一系列的腦病損害情況，而患兒發(fā)生缺血缺氧后，會(huì)出現(xiàn)兩個(gè)階段，首先是宮內(nèi)、產(chǎn)程中、分娩后的各種缺氧缺血因素引起的腦細(xì)胞能量代謝障礙的原發(fā)性腦損傷階段，6～12 h后出現(xiàn)由細(xì)胞內(nèi)鈣超載、自由基及損傷等導(dǎo)致的神經(jīng)細(xì)胞凋亡和壞死的繼發(fā)性腦損傷階段，繼發(fā)性損傷決定患兒預(yù)后［4－5］。因此，臨床建議在HIE患兒出生6 h內(nèi)給予亞低溫治療降低腦細(xì)胞新陳代謝速度，進(jìn)而抑制缺血缺氧引起的神經(jīng)元凋亡，但是亞低溫治療作為一種物理治療方法，不能有效修復(fù)受損神經(jīng)元，只能使神經(jīng)元損傷性降低，且其長(zhǎng)時(shí)間使用會(huì)對(duì)機(jī)體新陳代謝造成影響，導(dǎo)致代謝性酸中毒［6］等各種不良反應(yīng)發(fā)生。

研究［7－8］表明，神經(jīng)節(jié)苷酯是神經(jīng)細(xì)胞膜的天然組成成分，能夠提高神經(jīng)細(xì)胞功能恢復(fù)所需酶的活性、降低軸突間隙中谷氨酸濃度、防止細(xì)胞內(nèi)鈣集聚，進(jìn)而抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡。相較于足月兒，早產(chǎn)兒大腦發(fā)育欠成熟，對(duì)缺氧缺血的耐受性較低，因此早產(chǎn)兒HIE發(fā)病率為6／1 000人次，高于足月兒的1／1 000人次。目前對(duì)于神經(jīng)節(jié)苷酯治療HIE的效果多針對(duì)足月兒，對(duì)于早產(chǎn)兒鮮有研究。本研究對(duì)神經(jīng)節(jié)苷酯輔助亞低溫治療早產(chǎn)兒缺氧缺血性腦病的療效進(jìn)行探討，結(jié)果顯示，單純亞低溫治療的對(duì)照組治療有效率為69.8%，而神經(jīng)節(jié)苷酯輔助亞低溫治療的觀察組總有效率為90.0%，觀察組的意識(shí)恢復(fù)時(shí)間、驚厥改善時(shí)間等均短于對(duì)照組，兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.05），表明神經(jīng)節(jié)苷酯輔助亞低溫治療應(yīng)用于早產(chǎn)兒缺氧缺血性腦病的效果更佳。進(jìn)一步分析其原因，考慮是物理療法與化學(xué)療法相結(jié)合產(chǎn)生協(xié)同作用，既能夠抑制缺血缺氧引起的神經(jīng)元凋亡，又能在腦損傷后，神經(jīng)節(jié)苷酯透過(guò)血腦屏障，嵌入到神經(jīng)元細(xì)胞膜上，得以發(fā)揮其促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞修復(fù)和再生、抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡的作用［9］，同時(shí)早產(chǎn)兒大腦發(fā)育更加不成熟，神經(jīng)節(jié)苷酯更易于透過(guò)血腦屏障發(fā)揮作用。此外，治療前兩組的NABA評(píng)分比較，無(wú)顯著差異 （P＞0.05）；治療后15 d、30 d，觀察組的NABA評(píng)分顯著高于對(duì)照組，也提示神經(jīng)節(jié)苷酯輔助亞低溫更有助于穩(wěn)定神經(jīng)細(xì)胞膜、降低氧自由基、抑制細(xì)胞內(nèi)鈣超載。研究［10］表明，神經(jīng)節(jié)苷酯在改善HIE患兒預(yù)后的同時(shí)，也能夠改善患兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育，減少后遺癥的發(fā)生。本研究隨訪8個(gè)月、12個(gè)月時(shí)，兩組的PDI、MDI評(píng)分均顯著改善 （P＜0.05），且觀察組改善程度顯著優(yōu)于對(duì)照組 （P＜0.05），與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致。此外，本研究中兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較無(wú)顯著差異 （P＞0.05），提示神經(jīng)節(jié)苷酯的使用并不增加不良反應(yīng)發(fā)生，安全性高。

綜上所述，神經(jīng)節(jié)苷酯輔助亞低溫治療早產(chǎn)兒缺氧缺血性腦病有助于改善臨床癥狀，提高治愈率，減少神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，且不會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生，值得臨床上推廣應(yīng)用。但本研究所有入選患兒均為早產(chǎn)兒，且納入病例數(shù)較少，臨床上應(yīng)擴(kuò)大樣本量進(jìn)行進(jìn)一步研究驗(yàn)證神經(jīng)節(jié)苷酯輔助亞低溫治療HIE的應(yīng)用價(jià)值。

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（責(zé)任編輯：鐘婷婷）

Curative Effect of Garglioside Assisted Mild Hypothermia in the Treatment of Premature Infants with Hypoxic Ischemic Encephalopathy//

ZHONG Ming1,XIAO Shanqiu2*,ZHU Chuanrui2,ZHANG Xiaofen2,CHENG Xiaoli1,GUO Huijuan1

(1Department of Pharmacy,2Department of Neonatology,the Maternal and Child Health Hospital of Baoan District,Shenzhen 518133, China;*

XIAO Shanqiu,E-mail:Xiaoshanqiu2000@sina.com)

ObjectiveTo observe the therapeutic effect of garglioside assisted mild hypothermia in the treatment of premature infants with hypoxic ischemic encephalopathy.Methods73 cases of premature infants with hypoxic ischemic encephalopathy were divided into two groups according to the therapeutic regimen.43 cases of control group received routine therapy including oxygen inhalation combined with head mild hypothermia therapy within 6 hours after born,while in addition to therapeutic methods in control group,30 cases of observation group received garglioside for intravenous injection,20 mg/time,1 time/d.After 3 courses of treatment,the total effective rate, mortality rate,improvement time of symptoms(consciousness,reflex,muscle tension,convulsion)were observed.Before treatment,15 days and 30 days after treatment,the NBNA scores of two groups were compared.Both groups were followed-up for 12 months,and the follow-up results of two groups were compared.ResultsAfter 3 courses of treatment,the total effective rate of observation group was 90.0%,significantly higher than 69.8%of control group,with statistical difference(P=0.040).The recovery time of consciousness and improvement time of convulsion of observation group were significantly shorter than those of control group,with statistical differences(P＜0.05).Before treatment,no statistical difference was found between two groups in the NABA score(P＞0.05),while at 15 days and 30 days of treatment,both groups had significantly improved NABA score(intra-group comparison,P＜0.05),and the observation group had higher NABA score than the control group(intergroup comparison,P＜0.05).At the 4thmonth of follow-up,no statistical difference was found between two groups in the PDI score and MDI score(P＜0.05);while at 8thand 12thmonth of followed-up,both groups had significant improvements of PDI score and MDI score(intra-group comparison,P＜0.05),and the improvements of observation group were significantly better than those of control group(intergroup comparison,P＜0.05).No statistical difference was found between two groups in the mortality rate and incidence of adverse reactions(P＞0.05).ConclusionsGarglioside assisted mild hypothermia in the treatment of premature infants with hypoxic ischemic encephalopathy is helpful to improve the clinical symptoms,improve the curative rate,reduce the sequelae of nervous system,and will not increase the occurrence of adverse reactions, which is worthy of clinical application.

Neonatal hypoxic ischemic encephalopathy; Premature infant;Garglioside;Mild hypothermia therapy;Clinical observation

R722.1

：A

10.3969/j.issn.1674-4659.2017.02.0178

2016－09－12

2016－12－13

鐘明 （1983－），男，廣東河源人，大學(xué)本科學(xué)歷，主管藥師，研究方向：臨床藥學(xué)。

*通訊作者：肖善秋，E－mail：Xiaoshanqiu2000@sina.com。