中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值在急性ST段抬高型心肌梗死中的應(yīng)用

李 冰 郝守艷 杜嘯宇 龔 偉 鄭 楊

(吉林大學(xué)第一臨床醫(yī)院心血管內(nèi)科，吉林 長(zhǎng)春 130021)

中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值在急性ST段抬高型心肌梗死中的應(yīng)用

李 冰 郝守艷 杜嘯宇 龔 偉 鄭 楊

(吉林大學(xué)第一臨床醫(yī)院心血管內(nèi)科，吉林 長(zhǎng)春 130021)

中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值；心肌梗死

急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)是急性心肌缺血性壞死，是在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化不穩(wěn)定斑塊病變的基礎(chǔ)上繼發(fā)斑塊破裂、血栓形成，導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈血管持續(xù)、完全阻塞，使相應(yīng)的心肌嚴(yán)重而持久地急性缺血所致。炎癥是觸發(fā)急性心肌梗死的重要因素，炎癥細(xì)胞里中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞不同的活化狀態(tài)在心臟病的發(fā)生發(fā)展中可能起到關(guān)鍵作用〔1〕。中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)既包含中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)的變化，同時(shí)也包含了淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的變化，較單一指標(biāo)對(duì)心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)具有更高的預(yù)測(cè)價(jià)值〔2〕。本文旨在探討NLR在STEMI的相關(guān)應(yīng)用。

1 中性粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞在STEMI中的作用

1.1 淋巴細(xì)胞變化 外周血淋巴細(xì)胞減少與動(dòng)脈粥樣硬化和心臟不良事件相關(guān)，影響心肌愈合、干擾炎癥消退〔3〕。低水平的淋巴細(xì)胞由于凋亡應(yīng)激反應(yīng)及皮質(zhì)醇的分泌所致。淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的降低程度反映了嚴(yán)重炎癥狀態(tài)下淋巴細(xì)胞的過(guò)度凋亡〔4〕及免疫調(diào)節(jié)功能的紊亂〔5〕。患者發(fā)生STEMI時(shí)，由于應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致下丘腦-垂體-靶腺軸和藍(lán)斑-去甲腎上腺素能系統(tǒng)功能亢進(jìn)，分泌大量的皮質(zhì)醇激素，進(jìn)而導(dǎo)致血淋巴細(xì)胞數(shù)的減少〔4〕。

1.2 中性粒細(xì)胞變化 中性粒細(xì)胞在炎癥反應(yīng)中可分泌多種炎性介質(zhì)，造成組織損傷，可導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣斑塊破裂。中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)增多往往提示心肌梗死面積增大〔6〕及心肌梗死患者血管造影術(shù)后預(yù)后不良。在循環(huán)層面，中性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)通過(guò)聚合蛋白、選擇蛋白等復(fù)雜的分子過(guò)程調(diào)節(jié)滾動(dòng)黏附到內(nèi)皮細(xì)胞，并可引起內(nèi)皮細(xì)胞的解蛋白及氧化損傷，冠脈微循環(huán)阻塞，引起血液黏度增加、血液高凝狀態(tài)，促進(jìn)心肌梗死擴(kuò)展、導(dǎo)致冠脈無(wú)復(fù)流〔7〕；在心肌層面，急性心肌梗死中激活的中性粒細(xì)胞滲入梗死區(qū)導(dǎo)致纖維化瘢痕形成引起心律失常〔8〕。

2 NLR與STEMI關(guān)系

2.1 NLR與STEMI患者預(yù)后的關(guān)系 心肌缺血缺氧時(shí)，白細(xì)胞滲入壞死和損傷的心肌組織，分泌多酶如氧自由基、髓過(guò)氧化物酶、酸性磷酸酶等導(dǎo)致心肌進(jìn)一步損傷〔9〕。中性粒細(xì)胞能阻塞冠脈微循環(huán)的毛細(xì)血管，加重心肌缺血、擴(kuò)大梗死面積，此外中性粒細(xì)胞的氧化及解蛋白損傷導(dǎo)致心肌梗死的擴(kuò)展、導(dǎo)致不良預(yù)后〔10〕。

Ghaffari等〔11〕研究404例STEMI患者，研究表明高水平的NLR與早期心肌梗死后并發(fā)癥如心肌梗死后24 h內(nèi)室性心律失常(VT/VF)及急性心力衰竭(急性肺水腫、心源性休克)的發(fā)生顯著相關(guān)，然而NLR與在院死亡率無(wú)明顯相關(guān)性。有學(xué)者對(duì)326例行急診經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(PCI)的STEMI患者隨訪1年，發(fā)現(xiàn)NLR是STEMI患者長(zhǎng)期不良心血管事件(MACEs)(全因性死亡、非致命性再次心肌梗死、缺血性腦卒中)與死亡率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素〔12〕。Ergelen等〔13〕對(duì)2 410例行急診PCI治療STEMI的患者進(jìn)行回顧性臨床研究，表明高NLR組患者有更高的在院心血管事件如死亡率、MACEs (心源性死亡、靶血管重建、非致命性再次心肌梗死)、心力衰竭，且NLR是在院心血管相關(guān)死亡率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，平均隨訪21個(gè)月發(fā)現(xiàn)高NLR組比低NLR組有顯著增高的心源性死亡率及心力衰竭發(fā)生率，然而兩組MACEs并無(wú)顯著差異。He等〔14〕對(duì)692例行急診PCI治療的STEMI患者進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)9.43年的隨訪，研究發(fā)現(xiàn)在院平均NLR增高組有更高的在院全因死亡率、心源性死亡率、心律失常發(fā)生率、電除顫使用率，并在隨訪中發(fā)現(xiàn)在院平均NLR增高組有更高的長(zhǎng)期全因死亡率、心源性死亡率和MACEs(心因性死亡、靶血管重建、非致命性再次心肌梗死、缺血性腦卒中)發(fā)生率，同時(shí)發(fā)現(xiàn)在院平均NLR是STEMI患者長(zhǎng)期死亡率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與更高的長(zhǎng)期死亡率相關(guān)，預(yù)測(cè)死亡的截點(diǎn)值是4.22、預(yù)測(cè)敏感性69.3%、特異性68.8%、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值50.37%、陰性預(yù)測(cè)值83.26%，除此之外，在預(yù)測(cè)長(zhǎng)期死亡率方面NLR比單純中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞絕對(duì)值更準(zhǔn)確。Ghaffari等〔11〕研究提示NLR與在院死亡率無(wú)明顯相關(guān)性可能與其低水平的死亡率及樣本量過(guò)小有關(guān)。Ergelen等〔13〕與He等〔14〕的結(jié)論在NLR與長(zhǎng)期MACEs相關(guān)性方面存在差異，原因可能是后者在研究MACEs中增加了缺血性腦卒中事件，且隨訪時(shí)間更長(zhǎng)。Park等〔15〕報(bào)道STEMI患者入院24 h所測(cè)的NLR比入院時(shí)NLR在預(yù)測(cè)死亡率方面有更準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)價(jià)值。

NLR是STEMI行急診PCI患者在院及長(zhǎng)期死亡率、MACEs發(fā)生率及心肌梗死后并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素，有助于臨床工作中進(jìn)一步評(píng)估患者在院及長(zhǎng)期預(yù)后，加強(qiáng)對(duì)高危患者治療與關(guān)注。

2.2 NLR與STEMI患者PCI術(shù)前梗死相關(guān)動(dòng)脈血流的關(guān)系 梗死相關(guān)動(dòng)脈(IRA)血流通暢指急性心肌梗死患者行冠狀動(dòng)脈造影TIMI血流達(dá)到3級(jí)。斑塊破裂及繼之血栓形成是急性冠脈綜合征起始過(guò)程的主要機(jī)制〔16〕。冠狀動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成是一個(gè)動(dòng)態(tài)的過(guò)程，最終將取決于IRA血栓阻塞的程度。冠脈缺血缺氧后很快內(nèi)皮細(xì)胞上調(diào)黏附分子，同時(shí)釋放趨化因子并趨化白細(xì)胞導(dǎo)致炎癥反應(yīng)，激活外源性凝血系統(tǒng)。中性粒細(xì)胞可與血小板結(jié)合最終導(dǎo)致血栓形成及微循環(huán)阻塞〔17〕。淋巴細(xì)胞在STEMI中起著調(diào)節(jié)作用，淋巴細(xì)胞的減少將妨礙心肌的愈合、干擾炎癥的消退〔5〕。

NLR作為循環(huán)炎癥標(biāo)志物在STEMI患者IRA術(shù)前血流異常方面具有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值，還對(duì)術(shù)后無(wú)復(fù)流現(xiàn)象具有一定預(yù)測(cè)作用，同時(shí)與患者預(yù)后也有一定的相關(guān)性，但不能對(duì)血流異常程度進(jìn)行區(qū)分。

2.3 NLR與STEMI患者PCI術(shù)后IRA血流的關(guān)系 無(wú)復(fù)流是指PCI術(shù)后機(jī)械性阻塞已經(jīng)消除，冠狀動(dòng)脈造影顯示血管腔達(dá)到再通，無(wú)顯著殘余狹窄或夾層，仍然存在前向血流障礙(TIMI血流≤2級(jí))〔24〕。STEMI患者在發(fā)病12 h內(nèi)盡早行PCI治療開通IRA，盡早恢復(fù)心肌的血流，避免缺血缺氧的心肌細(xì)胞進(jìn)一步壞死，已成為首選的再灌注治療方法〔24〕。然而部分成功的急診PCI治療患者，瀕臨壞死的心肌并沒有完全有效地恢復(fù)血流灌注，這可能與無(wú)復(fù)流現(xiàn)象的發(fā)生有關(guān)、其發(fā)生率為10%～30%，無(wú)復(fù)流現(xiàn)象的發(fā)生增加了這部分患者短期、長(zhǎng)期病死率以及早期心肌梗死后并發(fā)癥的發(fā)生率〔24，25〕。無(wú)復(fù)流已成為冠狀動(dòng)脈再通治療不能實(shí)現(xiàn)心肌“有效保護(hù)”和“有效再灌注”的主要原因和障礙〔26〕。Akpek等〔27〕發(fā)現(xiàn)STEMI患者NLR水平與急診PCI術(shù)后IRA無(wú)復(fù)流現(xiàn)象具有明顯相關(guān)性，當(dāng)NLR>3.3時(shí)，預(yù)測(cè)無(wú)復(fù)流現(xiàn)象的敏感度是83%、特異度為74%。也有研究表明STEMI患者行急診PCI術(shù)后IRA無(wú)復(fù)流組NLR高于正常血流組，高NLR組無(wú)復(fù)流發(fā)生率明顯大于低NLR組，為低NLR組的3.7倍，且NLR是無(wú)復(fù)流的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，NLR預(yù)測(cè)無(wú)復(fù)流的最佳截點(diǎn)值為3.2，其預(yù)測(cè)的敏感度、特異度分別為80%和73%〔28〕。上述兩項(xiàng)研究得到了類似的結(jié)論，NLR在預(yù)測(cè)急診PCI術(shù)后無(wú)復(fù)流現(xiàn)象具有較高的敏感度與特異度，同時(shí)又因心肌梗死患者行急診PCI術(shù)后冠脈TIMI血流分級(jí)與患者不良預(yù)后相關(guān)〔21〕，NLR在指導(dǎo)臨床方面具有重要作用。上述學(xué)者得到了類似的結(jié)論，提示NLR與PCI術(shù)后梗死相關(guān)動(dòng)脈血流具有明顯的相關(guān)性。

NLR對(duì)臨床上預(yù)測(cè)IRA術(shù)前血流及術(shù)后無(wú)復(fù)流現(xiàn)象發(fā)生有早期提示作用，指導(dǎo)臨床盡早開通梗死相關(guān)動(dòng)脈、縮短缺血時(shí)間、實(shí)現(xiàn)早期再灌注，應(yīng)用一些防治措施如血栓抽吸導(dǎo)管的使用、避免支架置入后過(guò)度擴(kuò)張、冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射替羅非班、鈣拮抗劑等藥物有助于預(yù)防或減輕無(wú)復(fù)流，有望使STEMI患者的死亡率進(jìn)一步降低〔24〕。

2.4 NLR與急性STEMI造影劑腎病(CIN)的關(guān)系 CIN發(fā)生率為5%～25%〔29〕，多種因素如對(duì)比劑使用的量、腎臟損害的基礎(chǔ)、糖尿病、年齡都與CIN的發(fā)生相關(guān)〔30〕。CIN在PCI患者的發(fā)生率更高可能由于血流動(dòng)力學(xué)的不穩(wěn)定、更復(fù)雜的手術(shù)操作及事先沒有采取保護(hù)性措施〔31，32〕。相關(guān)文獻(xiàn)表明CIN的發(fā)生增加住院天數(shù)及在院死亡率〔33〕，隨著造影技術(shù)在臨床上的廣泛應(yīng)用CIN已成為醫(yī)院獲得性腎功能衰竭的第三大主要原因〔34〕。

CIN的發(fā)生機(jī)制并不十分明確，目前主要觀點(diǎn)是造影劑引起腎血流動(dòng)力學(xué)改變(腎血管收縮導(dǎo)致腎髓質(zhì)缺血)及造影劑對(duì)腎小管上皮細(xì)胞的直接毒性所致。接觸造影劑后多種血管活性物質(zhì)(血管加壓素、血管緊張素、內(nèi)皮素)的釋放增加及NO產(chǎn)生減少導(dǎo)致腎血管收縮、舒張障礙最終使腎髓質(zhì)血流減少引起腎血流動(dòng)力學(xué)的改變〔35，36〕。氧自由基及補(bǔ)體激活導(dǎo)致腎小管蛋白質(zhì)沉積，腎小管阻塞進(jìn)而導(dǎo)致腎小管損害〔36〕。腎血管內(nèi)皮和上皮細(xì)胞由于腎毒性、缺血的影響發(fā)生了功能和結(jié)構(gòu)的改變。隨后發(fā)生自然殺傷細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)，將進(jìn)一步加重腎臟功能的損傷〔37〕。中性粒細(xì)胞過(guò)度激活可導(dǎo)致蛋白酶、細(xì)胞因子、氧自由基等釋放增加，使血管內(nèi)皮功能受損及血管通透性增加〔38，39〕。血管內(nèi)皮細(xì)胞的損害可導(dǎo)致血管收縮物質(zhì)增加、血管舒張功能下降，血小板黏附及聚集，微循環(huán)堵塞，進(jìn)而導(dǎo)致組織灌注減少，腎臟缺血損傷加重，功能嚴(yán)重受損〔40，41〕。

Kaya等〔29〕回顧性分析691例行急診PCI的STEMI患者，是第一個(gè)探索NLR與CIN相關(guān)性的研究，結(jié)果表明，CIN發(fā)生率為13%，入院NLR在CIN組顯著升高，增高的NLR是發(fā)生CIN的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，ROC曲線顯示NLR截點(diǎn)值為6.35時(shí)，預(yù)測(cè)敏感性為75%、特異性為65%。

NLR能夠早期提示CIN的發(fā)生及發(fā)展，由于NLR獲取方便、快捷、價(jià)廉，在指導(dǎo)臨床方面具有一定的優(yōu)勢(shì)及指導(dǎo)作用，但由于目前國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究較少，需要進(jìn)一步大規(guī)模前瞻性、隨機(jī)雙盲的臨床試驗(yàn)來(lái)印證NLR與STEMI CIN的關(guān)系。

2.5 NLR與STEMI患者GRACE評(píng)分的關(guān)系 Oncel等〔42〕第一個(gè)研究NLR與STEMI患者GRACE評(píng)分的關(guān)系，研究納入了101例STEMI患者進(jìn)行回顧性分析，按GRACE評(píng)分?jǐn)?shù)值分為3組(<108分，108～140分，>140分)，研究表明NLR與GRACE評(píng)分呈顯著的正相關(guān)，且NLR是GRACE評(píng)分的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Acet等〔43〕通過(guò)擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究了NLR與GRACE評(píng)分的關(guān)系，回顧性分析379例STEMI患者，得到了與Oncel等〔42〕類似的結(jié)論。GRACE評(píng)分是冠心病患者M(jìn)ACE的有效預(yù)測(cè)指標(biāo)，但此評(píng)分并不包括炎癥指標(biāo)，且操作繁瑣，通過(guò)方便簡(jiǎn)易獲得的NLR有望成為GRACE評(píng)分的預(yù)測(cè)因素。

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〔2016-12-19修回〕

(編輯 李相軍)

鄭 楊(1957-)，女，博士生導(dǎo)師，教授，主任醫(yī)師，主要從事冠心病的基礎(chǔ)與臨床研究。

李 冰(1988-)，男，在讀碩士，主要從事冠心病的基礎(chǔ)與臨床研究。

R541.4

A

1005-9202(2017)08-2072-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.08.110