硫酸阿托品合成工藝

摘 要：研究了利用甲醇鈉做催化劑合成α-甲酰基苯乙酸甲酯，再利用酯交換進而合成甲酰基托品酯，并利用硼氫化鈉使其還原成阿托品，最后在濃硫酸的乙醇溶液的作用下成鹽。實驗結果表明利用酯交換直接與托品醇反應，省去了合成托品酸中間體，并且收率明顯提高。

關鍵詞：ɑ-甲酰基苯乙酸甲酯 托品酯 托品醇 阿托品 硫酸阿托品

中圖分類號：R94 文獻標識碼：A 文章編號：1003-9082 （2017） 04-0221-01

一、引言

硫酸阿托品，化學名α-羥甲基苯乙酰基托品醇硫酸鹽，為一種抗膽堿藥，具有抑制腺體的分泌和擴散瞳孔作用，用于平滑肌痙攣，胃與十二指腸潰瘍病，麻醉前給藥等。新中國成立以前一直從顛茄中提取，產率很低，不能滿足人們的需要。隨著科技的發展，現已經成熟的利用有機合成制備出純度很高的硫酸阿托品。伴隨著工藝的改進，收率明顯有所提高。可由阿托品成鹽而得，除合成法外，也可由茄科植物中含量較多的L-莨菪堿在稀堿性溶液中消旋來制備。

二、實驗部分

1.儀器和試劑

實驗儀器：水浴鍋、三頸燒瓶、量筒、溫度計、分液漏斗、磁力攪拌器、天平、燒杯、蛇形冷凝管、燒瓶、藥匙、真空泵、調速變壓器、制冷機

試劑： 石油醚、苯乙酸甲酯、甲酸乙酯、甲醇鈉、托品醇、甲苯、硼氫化鈉、三氯甲烷、濃硫酸、無水乙醇、丙酮

2.實驗過程

2.1 2，5-二甲氧 -2，5-二氫呋喃制備

在裝有碳棒為正極的干燥清潔的電解槽內，依次加入無水甲醇與溴化銨，室溫攪拌，溶解后降溫，加入呋喃，接通直電電源，電解時間按理論時間計算，電解完畢，抽出甲醇鈉堿化后，回收甲醇，冷卻，過濾，濾液分餾，收集152℃-162℃餾分，得無色或淡黃色透明液體。

2.2 2，5-二甲氧基四氫呋喃制備

將2，5-二甲氧 -2，5-二氫呋喃，雷尼鎳依次加入反應罐內，用氫氣置換空氣三次，再通氫氣至壓力1.2MPa，開動搖床，待壓力恒定不變，出料，過濾，除去觸媒，得淡黃色透明2，5-二甲氧基四氫呋喃液體。

2.3 托品酮制備

將2，5-二甲氧基四氫呋喃加入搪玻璃反應罐內，加鹽酸，攪拌下水解三小時，加甲胺溶液，攪拌加醋酸鈉，再加丙酮二羧酸，繼續保溫反應完畢，冷卻，加碳酸鉀堿化，再加氯化鈉使至飽和，室溫下過濾，用氯仿提取五次，回收氯仿層，出料，冷卻后結晶，即得托品酮棕色結晶。

2.4 托品醇制備

將托品酮、雷尼鎳、95%乙醇依次加入反應罐內，用氫氣置換空氣三次，充入氫氣，至壓力1.5MPa，溫度控制在60℃，直至釜內壓力不變為止，反應結束，出料，過濾，加壓回收乙醇，出料，冷卻后得棕色托品醇固體。

2.5 α-甲酰基苯乙酸甲酯的制備

在250ml三頸瓶中，加入預先干燥過的石油醚（沸點 60℃- 90℃） 92 ml和金屬鈉 5.2g （0.2 mol），冷卻至10℃- 15℃，滴加預先干燥過的苯乙酸乙酯32.8 g （0.2 mol）和甲酸乙酯23.0 g （0.3 mo l），控制溫度20℃- 30℃，加料完畢，繼續攪拌12 h， 靜置過夜，用10%鹽酸酸化，調節pH，靜置分取油層，油層用水洗滌，常壓回收石油醚，減壓收集 110℃- 120℃（4- 2.66 kPa）餾分，得淺紫色油狀液體，即為α-甲酰基苯乙酸甲酯。

2.6 α-甲酰基苯乙酸托品酯的合成

在250ml的三頸燒瓶中加入100ml干燥處理過的甲苯，加熱至130℃，緩慢蒸出2ml左右甲苯后投入2g甲醇鈉，在100ml錐形瓶中將10g托品醇溶解于20ml甲苯中，同時將20gα-甲酰基苯乙酸甲酯也溶解于20ml甲苯中。在130℃下同時滴加托品醇溶液和α-甲酰基苯乙酸甲酯溶液于三頸燒瓶中，保溫反應4-6h，直至溶液變至淺黃色，停止反應，放入冰箱冷卻靜置，析出淡黃色固體，過濾，用冰水和冷卻的丙酮各洗滌一次，得淺白色粉狀固體，即為α-甲酰基苯乙酸托品酯。

2.7 阿托品的制備

在250ml的三頸燒瓶中分別加入30ml水和120ml三氯甲烷的混合溶劑、10gα-甲酰基苯乙酸托品酯和4g硼氫化鈉，開啟攪拌裝置，直至懸浮的α-甲酰基苯乙酸托品酯逐漸消失溶液變至澄清即可。將液體移入分液漏斗中，分取三氯甲烷層，水層用三氯甲烷萃取一次后合并至原三氯甲烷層，蒸除溶劑可得淡黃色油狀液體，趁熱加入丙酮進行重結晶，進行干燥，得淡黃色粉末狀固體，即為阿托品。

2.8 硫酸阿托品的制備

將粗制阿托品、無水乙醇、活性炭置于反應罐內，加熱攪拌，回流，過濾，濾液加硫酸-乙醇液至甲紅試液呈桔紅色，回收乙醇，攪拌下速加熱丙酮結晶，冷卻，過濾，干燥，磨粉，得白色結晶性硫酸阿托品。

三、結果與討論

1.反應溫度的影響

在α-甲酰基苯乙酸甲酯的制備中，溫度是影響產品收率的重要因素。溫度過高，副反應增加，酯交換反應成為主要副反應；溫度過低，反應速度過慢，原料不能充分反應。多次反應結果表明發生克萊森酯縮合溫度應控制在20℃-30℃最佳。

2.反應壓力的影響

在托品酮—托品醇加氫反應中，壓力增大，反應速度增加。壓力過大，不僅不利于安全操作，而且副產物托品烷明顯增多，所以多次反應結果表明最適宜壓力1.0MPa-1.2MPa。

3.反應催化劑的影響

在制備α-甲酰基苯乙酸甲酯中，催化劑在甲醇鈉和乙醇鈉中必須選擇甲醇鈉，因為選擇乙醇鈉容易發生酯交換反應，生成苯乙酸乙酯不利于主反應。而采用甲醇鈉可避免與催化劑發生酯交換反應。

參考文獻

[1]徐秋，張粉保.遼寧化工，1995；（1）：37-40

[2]范華均，熊億，胡廣聰.分析化學，1994；22（10）：1051-1053

[3]任蘇明.日用化學工業，1994；（4）：30-31

作者簡介：馮勇倉（1983.4--），男，本科，助理工程師.