瑞格列奈聯(lián)合二甲雙胍治療老年2型糖尿病患者的臨床研究

區(qū)大剛+張棟武+王富海+梁惠霞

【摘要】 目的 對(duì)比研究瑞格列奈聯(lián)合二甲雙胍治療老年2型糖尿病的有效性和安全性。方法 274例老年2型糖尿病患者作為研究對(duì)象， 隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組（138例）與對(duì)照組（136例）。實(shí)驗(yàn)組給予瑞格列奈聯(lián)合二甲雙胍治療， 對(duì)照組單用二甲雙胍治療。比較兩組的治療效果。結(jié)果 治療后4周兩組空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（PBG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、胰島素、總膽固醇（CHOL）、低密度脂蛋白（LDL）、甘油三酯（TG）、內(nèi)生肌酐清除率（Ccr）、血清肌酐（Cr）水平均較治療前改善， 差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；治療后4周實(shí)驗(yàn)組FBG、PBG、CHOL、LDL、TG、Ccr水平均優(yōu)于對(duì)照組， 差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。實(shí)驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率為14.49%， 與對(duì)照組的15.44%比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組均未見乳酸酸中毒發(fā)生。結(jié)論 聯(lián)合瑞格列奈與二甲雙胍治療老年2型糖尿病患者較單用二甲雙胍治療效果更佳， 對(duì)患者腎臟功能恢復(fù)有一定輔助作用。

【關(guān)鍵詞】 2型糖尿病；瑞格列奈；二甲雙胍；老年

老年2型糖尿病患者會(huì)越來越多， 能否安全有效地控制患者血糖又不致影響肝腎功能及引起乳酸酸中毒是治療老年糖尿病患者的重點(diǎn)和難點(diǎn)。瑞格列奈是第三代長(zhǎng)效磺酰脲類降糖藥， 與胰島B細(xì)胞磺酰脲類受體65 kDa蛋白結(jié)合而發(fā)揮降血糖作用， 其特點(diǎn)是結(jié)合快（較格列苯脲快2～3倍）， 離解也快（較格列苯脲快8～9倍）， 低血糖發(fā)生率低。瑞格列奈聯(lián)合二甲雙胍應(yīng)用于2型糖尿病患者已有報(bào)道并取得較好效果[1-3]， 但對(duì)老年2型糖尿病患者的應(yīng)用鮮有報(bào)道。本研究針對(duì)應(yīng)用瑞格列奈聯(lián)合二甲雙胍或單用二甲雙胍治療老年2型糖尿病患者274例的病歷進(jìn)行回顧性分析， 旨在評(píng)估在老年2型糖尿病患者中應(yīng)用瑞格列奈聯(lián)合二甲雙胍治療的診療效能， 現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選取2013年1月～2015年6月在本院就診的274例老年2型糖尿病患者， 診斷標(biāo)準(zhǔn)符合2000年WH0標(biāo)準(zhǔn)診斷的中國(guó)2型糖尿病患者之診斷意見， 274例患者隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組（138例）與對(duì)照組（136例）。實(shí)驗(yàn)組患者平均年齡（68±12）歲， 平均病程（18±8）年， 平均體質(zhì)量指數(shù)（25.87±2.83）kg/m2；對(duì)照組患者平均年齡（69±11）歲， 平均病程（18±9）年， 平均體質(zhì)量指數(shù)（26.18±2.47）kg/m2。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）， 具有可比性。本次排除1型糖尿病患者。

1. 2 方法 實(shí)驗(yàn)組給予瑞格列奈聯(lián)合二甲雙胍治療， 對(duì)照組單用二甲雙胍治療。

1. 3 觀察指標(biāo) 詳細(xì)記錄觀察病例的病史、體征、用藥情況、生化指標(biāo)及不良反應(yīng)。其中降糖、降脂的效果評(píng)估通過比較治療前及治療后4周FBG、PBG、HbA1c、胰島素、血乳酸、CHOL、LDL、TG的變化；安全性評(píng)估通過比較治療前及治療后4周血乳酸、Ccr、Cr、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）的變化及不良反應(yīng)情況。

1. 4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS10.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ x-±s）表示， 采用t檢驗(yàn)。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 兩組用藥情況分析 平均用藥時(shí)間為（1.1±0.2）年。參照患者隨機(jī)血糖水平調(diào)整用藥劑量， 但需要控制用藥劑量大小范圍， 具體為：用藥最大劑量：二甲雙胍3000 mg/d， 瑞格列奈10 mg/d；用藥最小劑量：二甲雙胍500 mg/d， 瑞格列奈0.5 mg/d。

2. 2 兩組降糖效果與血乳酸水平比較 兩組治療前FBG、PBG、HbA1c、胰島素、血乳酸水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后4周兩組FBG、PBG、HbA1c、胰島素水平均較治療前降低， 差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；治療后4周實(shí)驗(yàn)組FBG、PBG水平均低于對(duì)照組， 差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2. 3 兩組降脂效果比較 兩組治療前CHOL、LDL、TG水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后4周兩組CHOL、LDL、TG水平均較治療前降低， 差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；治療后4周實(shí)驗(yàn)組CHOL、LDL、TG水平均低于對(duì)照組， 差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2. 4 兩組治療前后肝腎功能比較 兩組治療前Ccr、Cr、ALT、AST水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后4周兩組Ccr、Cr水平均較治療前改善， 差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；治療后4周實(shí)驗(yàn)組Ccr水平優(yōu)于對(duì)照組， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2. 5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 實(shí)驗(yàn)組中有20例發(fā)生不良反應(yīng)， 不良反應(yīng)發(fā)生率為14.49%；對(duì)照組中有21例發(fā)生不良反應(yīng)， 不良反應(yīng)發(fā)生率為15.44%；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組均未見乳酸酸中毒發(fā)生。

3 討論

老年2型糖尿病患者運(yùn)用二甲雙胍治療的安全性與有效性得到了臨床試驗(yàn)證實(shí)[4-8]。瑞格列奈對(duì)治療伴或不伴腎功能不全的2型糖尿病患者的安全性與有效性也得到了臨床試驗(yàn)認(rèn)可。二甲雙胍對(duì)2型糖尿病患者通過抑制肝糖異生， 降低肝糖輸出而使FBG下降20%～30%；通過抑制葡萄糖在腸道的吸收， 改善外周組織對(duì)胰島素的敏感性， 增加葡萄糖的攝取利用， 控制PBG；通過抑制脂肪組織分解， 降低游離脂肪酸水平， 全面改善血脂代謝， 控制體重[6-9]。此外， 還有研究表明， 二甲雙胍能有效延緩糖耐量低減（IGT）轉(zhuǎn)為2型糖尿病的病程， 英國(guó)前瞻性糖尿病研究（UKPDS）“34”提示二甲雙胍除有良好的抗高血糖效果[8， 9]、減少糖尿病微血管并發(fā)癥、降低相關(guān)死亡率外， 還有降低大血管病變危險(xiǎn)性的作用。本研究發(fā)現(xiàn)， 聯(lián)合用藥較單純用藥對(duì)血糖降低效果更好， 尤其對(duì)PBG的控制效果更明顯， 其可能的機(jī)理：瑞格列奈是促胰島素分泌劑， 能糾正異常的胰島素分泌模式， 恢復(fù)胰島素Ⅰ相分泌， 使患者進(jìn)餐期間的胰島素分泌模式恢復(fù)正常， 可有效的降低餐后血糖， 延緩B細(xì)胞的衰減， 有保護(hù)胰島B細(xì)胞功能的作用， 也可以改善老年餐后高血糖患者的血糖代謝， 同時(shí)還可以增加胰島素敏感性、降低Pal-I水平、降低蛋白質(zhì)糖化。由此可見。二甲雙胍與瑞格列奈聯(lián)合用于老年2型糖尿病患者既有藥理基礎(chǔ)， 又可優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)， 與本研究結(jié)論相近。

老年2型糖尿病患者腎小球?yàn)V過率下降明顯， 這容易引起藥物在體內(nèi)的蓄積。老年人由于生命機(jī)能逐年降低， 藥物治療各類疾病帶來潛在風(fēng)險(xiǎn)， 因此應(yīng)用瑞格列奈聯(lián)合二甲雙胍治療糖尿病有必要考慮前述問題[10-12]；研究發(fā)現(xiàn)[13-16]：聯(lián)合用藥能夠有效降低血糖的同時(shí)， 對(duì)患者腎臟功能主要是內(nèi)生肌酐清除率有改善效果， 這降低了肌酐堆積體內(nèi)帶來的對(duì)機(jī)體器官造成損傷的潛在風(fēng)險(xiǎn)， 改善腎小球?yàn)V過率， 降低了2型糖尿病患者酮癥酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)， 值得臨床學(xué)習(xí)。

為觀察瑞格列奈聯(lián)合二甲雙胍對(duì)老年2型糖尿病患者肝腎功能有何影響， 作者對(duì)本組患者肝腎功能情況做了詳細(xì)的觀察。本組資料人群特點(diǎn)：年齡≥60歲， 平均年齡75歲， 其中70%的患者年齡70～89歲；21%的患者處于超重狀態(tài)， 66%的患者處于肥胖狀態(tài)。本組資料顯示， 實(shí)驗(yàn)組治療前后血乳酸水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）， 無乳酸酸中毒發(fā)生；實(shí)驗(yàn)組治療前后肝功能指標(biāo)ALT、AST比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）， 且治療前后組間ALT、AST比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）， 表明聯(lián)合用藥治療對(duì)肝臟、腎臟的毒副作用是可控的， 治療是安全的， 與國(guó)內(nèi)研究結(jié)論相近[11， 12]。

瑞格列奈與二甲雙胍單獨(dú)使用時(shí)耐受性都比較好， 最常見的副作用是胃腸道反應(yīng)， 通常這些副作用輕且短暫[17， 18]。本組資料顯示實(shí)驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率為14.49%， 對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率為15.44%， 兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）， 說明瑞格列奈聯(lián)合二甲雙胍在老年2型糖尿病患者中的應(yīng)用是比較安全的。療效方面：本組資料顯示， 實(shí)驗(yàn)組比對(duì)照組更有效地降低FBG及PBG水平（P<0.05）；實(shí)驗(yàn)組比對(duì)照組降血脂效果更加明顯（P<0.05）。

總之， 在老年2型糖尿病患者中， 在掌握了適應(yīng)證的情況下， 瑞格列奈聯(lián)合二甲雙胍可以用于老年2型糖尿病患者的治療， 比單用二甲雙胍療效更好， 值得推廣。

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[收稿日期：2017-02-27]