針刺治療功能性便秘研究中校正填補值的模式混合模型方法

劉巖 李新龍 商洪才

摘要 目的：闡明校正填補值的模式混合模型原理，實現針刺臨床縱向研究的模型分析。方法：采用3階段方式實現數據非隨機缺失機制的模式混合模型構建，運用多重填補技術整合填補數據結果，利用SAS 9.4完成模型各參數估計。結果：從原始數據庫中提取378（378/1075，35%）例患者數據，其中缺失數據15（15/25，60%）例，不同校正水平下，電針療效結果穩定。結論：校正填補值的模式混合模型與多重填補方法相結合方式，為多重填補法的敏感性分析提供了可靠的方法學支持，為縱向非隨機缺失數據臨床研究提供了新的思路。

關鍵詞 模式混合模型；多重填補；敏感性分析；針刺；功能性便秘

Abstract Objective：To clarify the theory of the pattern-mixture models with adjusting imputed values and achieve its model analysis in the clinical trial of acupuncture with longitudinal data. Methods：The three-stage methods were used to construct the pattern-mixture model with non-random data missing mechanism， and the imputed values were merged by the multiple imputation approach. All parameter estimation and test analyses were completed by the SAS 9.4 software. Results：Data of 384 （384/1075， 35%） patients were extracted from the original database， a total of 15 cases were missing （15/25， 60%）. The curative effect of electroacupuncture were stable at different correction levels. Conclusion：The combination of pattern-mixture model with adjusting imputed values and multiple imputation provides a reliable methodological support for the sensitivity analysis of the multiple imputation approach， and provides a new idea for the clinical study of longitudinal data with non-random missing mechanism.

Key Words Pattern-Mixture Models； Multiple Imputation； Sensitivity Analysis； Acupuncture； Functional constipation

中圖分類號：R195.1文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2017.06.011

針刺縱向研究中，需要對患者在不同時間點進行多次訪視。其中，假針灸對照設計和長期隨訪等原因引起數據缺失的現象難以避免[1]。當前，多重填補法作為處理缺失數據有效方式被廣泛使用[2]，該方法克服了以往單一填補方法不足，能有效反映缺失數據帶來的不確定性，增加了估計的效率[3-4]。該方法填補往往假設缺失數據符合隨機缺失機制，即觀察值出現缺失的概率依賴于所觀察的結果，與未觀察部分無關。然而，現有數據無法證明該假設是否正確[5]，為了評價結果穩健性，美國國家研究委員會建議進行違背隨機缺失假設的敏感性分析[1]，其中校正填補值的模式混合模型是被推薦的主要方法之一。本文在對其原理進行介紹的基礎上，利用多重填補方式的優勢，結合課題組近期發表的針刺臨床研究實例[6]，闡明多重填補條件下該模型校正參數設定的臨床依據與統計學解釋，為含有缺失數據的中醫縱向研究數據分析提供統計方法學支持。

1 原理與方法

模式混合模型最早有Little教授提出[7]，該模型假定觀察值出現缺失概率與未觀測到的結果有關，且還可能與已觀測到的結果有關，即非隨機缺失[8]。因為其缺失機制無法被忽略，包含了未觀測到的數據信息，又稱為不可忽略的缺失，該類缺失問題在實際工作中出現非常廣泛[9]。

缺失模式可以根據數據缺失順序可分為單調缺失（Monotone Missing）和非單調缺失（Non-monotone Missing）。單調缺失模式指在某次觀測缺失后再隨訪，均不能獲得其后的觀測值。本研究以單調缺失為例，闡明多重填補條件下模式混合效應原理。

1.1 校正填補值的模式混合模型基本原理

假設某企業進行一項檢驗某新藥療效的臨床試驗，該試驗2組患者等比例分配，試驗組接受新藥治療，對照組接受安慰劑治療。假設主要療效指標為連續性變量，其中變量Y0為該指標基線得分，Y1為治療后患者一次隨訪得分；Y0規定為不含有缺失數據；Y1含有缺失數據；R=0表示患者隨訪得分Y1未缺失，R=1表示Y1缺失。模式混合模型方法將整合非缺失變量和缺失變量的分布構建某一變量的分布模型[10]，即

1.2 基本算法

無論在隨機缺失或者非隨機缺失機制，傳統的多重填補流程及統計分析步驟分為以下3個方面[12]：1）利用其他變量對含有缺失的變量構建預測方程模型，從預測值的分布中隨機抽取填補缺失值，產生若干個完整數據集；2）對每一個填補后的數據集使用針對完整數據集的統計方法進行分析；3）對來自于各個填補數據集的結果可使用“Rubin法則”進行合并，產生最終的統計推斷，該方式考慮到了單一數據填補而產生的不確定性。

在MNAR假設條件下，每次對變量的缺失值進行填補過程中將執行如下3個步驟[13]：1）對于每個填補連續性變量，通過全部或部分的完整數據擬合回歸模型；2）通過擬合回歸模型的后驗預測分布模擬新模型；3）基于新模型對變量的缺失值進行填補，可以增加特定的位移參數（Shift Parameters）對填補值進行校正，即y*=y+δ。

2 實例應用

基于課題組近期發表在美國《內科年鑒》的“針刺治療慢性嚴重功能性便秘的隨機對照試驗”研究中選取部分數據及部分訪視點[6]，說明模式混合模型具體應用及關鍵參數設定方法。本研究數據集中Group為分組變量，Y0為主要指標完全排凈感的自主排便次數的基線值（數值越大說明治療效果越好），Y1-Y2為治療期和隨訪期完全自主排便不同時間點的測量值。見表1。

基線數據包括針灸組189例，假電針組189例；完全自主排便次數0.37±0.61。不同訪視該指標缺失類型見表2，其中訪視Y1、Y2同時缺失的患者11例，其中電針組5例，假針組6例；未缺失數據363（96%）例患者。

前期研究設計用于檢驗電針組治療難治性便秘是否優于假針灸組[14]，假設缺失數據為隨機缺失，采用多重填補方法和廣義線性模型方法相結合考察2組間療效，結果證明電針組優于假電針組。本研究對該方法進行敏感性分析，假定缺失數據為非隨機缺失，采用校正填補值的模式混合模型與多重填補方法相結合的方式，驗證不同條件下結果是否穩定。具體方法：利用分組變量及基線數據構建回歸模型，考慮治療期間患者最大完全自主排便次數為10次，設定δ范圍為（-10，10），對Y1-Y2進行非缺失機制條件下填補，整合多重填補方法，并利用模型后驗概率分布的優勢產生填補數據集100個。對每個填補后的數據集進行統計分析，最后結果采用“Rubin法則”進行合并，驗證電針組與假針組在不同δ范圍變化下，組間療效差異是否發生變化。表3可見，不同參數下電針組均優于對照組，且具有統計學意義。

3 小結

在縱向研究中隨訪時間長，數據的缺失現象難以避免。模式混合模型作為驗證隨機缺失機制敏感性方法，得到美國國家研究委員會及眾多雜志所推薦，有研究表明當數據缺失機制未知或非隨機缺失時該方法尤為適用。

本文介紹了無論隨機缺失還是非隨機缺失條件，多重填補處理數據的步驟，克服了常規統計思維認為多重填補方法僅限于隨機缺失的假設。考慮到臨床患者數據缺失的實際特征規律，比如完全自主排便不能得到很好提高的患者易出現缺失值，我們引入了帶缺失校正的模式混合模型方法，提供不同校正水平下，2組間完全自主排便平均差值變化。

在我國針灸治療便秘療效顯著，國外針灸治療便秘認知程度較低[15]。本文實例數據來自于“針刺治療慢性嚴重功能性便秘的隨機對照試驗”研究，該研究涉及我國15家三甲醫院，共納入1 075例患者，歷時3年完成，為針刺治療慢性便秘的療效提供了國際認可的高質量循證醫學證據，是我國針灸界學者發表的首篇最具國際影響力的研究論文。

這項隨機對照研究旨在評價采用電針治療慢性嚴重功能性便秘的療效，結果發現8周電針治療可以安全有效地增加慢性嚴重便秘患者的完全自主排便次數，治療結束后療效可持續12周。該研究采用了模式混合模型與多重填補方法相結合，對缺失數據進行填補，并對填補的缺失值進行校正處理。敏感性分析表明不同校正水平下，電針組依舊優于假電針組。本文選取部分數據和部分訪視點，說明該套處理缺失值的方法、原理、步驟及參數選取的原則，為國內學者針對隨機缺失假設的敏感性分析提供可操作的方法學指導。

本文僅針對連續性變量闡釋模式混合模型的方法原理與應用，對于分類資料、等級資料等其他數據類型有待后續延伸；對填補的缺失值進行校正，僅介紹了對2組同時校正的方法，而模式混合模型可以針對某一特定研究組進行校正，比如電針組。盡管目前存在可以處理縱向缺失數據的統計方法，但提高臨床試驗質量管理、加強研究實施過程的監管和隨訪，最大程度減少缺失才是積極穩妥的處理方法。

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（2017-05-10收稿 責任編輯：徐穎）