中醫藥治療功能性胃腸疾病臨床試驗研究方案及病歷設計思考

李博 郭玉紅 胡晶

摘要 遵循敘事循證醫學理念，梳理中醫藥治療功能性胃腸病的臨床試驗方案及研究病歷，提高和優化中成藥治療功能性胃腸病的臨床試驗方案和研究病歷設計的水平。結合正在治療功能性胃腸病的隨機對照多中心臨床試驗方案和研究病歷，分析功能性胃腸病試驗設計中方案及病歷的條目取舍和選用目的，確定當前最佳的功能性胃腸病的試驗設計方案及研究病歷模式。研究病歷的設計需要緊扣研究目的；研究目的明確是病歷設計的首要條件。臨床療效評價方法的建立是中醫藥研究的關鍵科學問題，本研究從理論和實踐2個方面探討消化不良臨床試驗方案和研究病歷設計，期望得到更好的臨床療效評價方法，建議進行功能性胃腸病的核心指標群討論，利于今后的中醫藥治療功能性胃腸病的研究。

關鍵詞 循證醫學；功能性胃腸??；研究病歷；療效評價

Abstract Based on the concept of narrative evidence-based medicine， this paper elaborates the research design of clinical trial and medical record of traditional Chinese medicine （TCM） in the treatment of functional gastrointestinal diseases （FGIDs） in order to improve and optimize the clinical trial and medical record of Chinese patent medicine treating FGIDs. Combined with the design of clinical trial and medical record of a randomized controlled multi-center trial for FGIDs， it analyzed the items selection and its purpose of the trial design and the medical record mode for FGIDs so as to establish the best design and mode of today. The design of research medical record should be in accordance with the research objective which is principal for the design. The clinical efficacy evaluation method is the key scientific problem in the study of TCM. Therefore， theoretically and practically， this study explores the clinical trial design and the research medical record for dysplasia in the expectation of a better clinical efficacy evaluation method. The core indicators of FGIDs should be discussed for the future study of TCM in the treatment of FGIDs.

Key Words Evidence-based medicine； Functional gastrointestinal disease； Clinical research medical record； Efficacy evaluation

中圖分類號：R2-031文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2017.06.013

近年來，治療功能性胃腸病的中成藥陸續上市，對于臨床療效的評價也有了更多的發展和認識[1-6]。臨床療效評價方法的建立是中藥研究的關鍵問題，本研究以某消化中成藥為例從理論和實踐2個方面探討功能性胃腸病臨床試驗方案和研究病歷設計思考。

也就是說，有一些藥物，已經經過國家批準上市了，大家都在用。為什么還要評價？

因為人類認識一個藥物需要一個緩慢的過程，很多作用只有在不斷實踐中才能得到充分的認識。國外也是這樣進行的，就是經過的時間和實踐的檢驗，才能全面了解藥物，才能驗證真理。

之前有一個著名的藥物“反應停”治療妊娠嘔吐，大家都覺得很贊，但是經過多年的臨床，證明了和海豹兒出生率升高有關，于是，這個藥物的弊大于利，這個藥物就撤市了。還有一些藥物，大家都發現了功能好處，但很多潛在的不良反應還沒有發現，所以，需要我們不斷的研究和臨床實踐，及早主動發現不良反應，平衡利弊，讓藥物更安全有效。

1 背景介紹

1.1 臨床試驗的研究目的 確定主要研究目的是臨床試驗的關鍵，我們首先應該檢索既往的研究，明確這個研究的背景，了解這個疾病的臨床流行病學特征，當前的診療措施，了解這個藥物，藥物的作用機制，以及當前治療的效果的內容。例如：評價某消化中成藥顆粒治療功能性胃腸病的臨床有效性及安全性。次要研究目的：探索分析某消化中成藥顆粒對不同中醫辨證分型及不同年齡人群等亞組的臨床作用特點及適應癥。

1.2 臨床試驗研究設計 依據研究目的進行方法學的設計。由于上市后評價，驗證有效性和安全性，根據既往的研究，已經有隨機對照試驗，而這個設計類型是驗證的金標準，所以，為了更好的證明有效性和安全性，本研究設計為多中心、分層區組隨機、雙盲、安慰劑平行對照、優效性臨床研究。1）多中心：在10家醫院同時進行。2）隨機：采用分層、區組隨機方法，運用DAS2.1.1統計軟件，按參加單位的病例分配數及隨機比例生成隨機數字分組表。所選擇的區組（Block）長度和隨機初值種子參數等作為保密數據一起密封在盲底中，隨機表及應急信封均封藏在不透光的信封中，該表交主要研究單位妥善保管。試驗嚴格按照隨機化設計序列納入患者。采用SAS（北京+++科技有限公司提供）分配隨機號藥物編號。3）對照：試驗藥物為某消化中成藥顆粒，以安慰劑為對照。4）重復（例數估算）：綜合相關文獻文獻報道，取某消化中成藥的功能性胃腸病癥狀有效率為75%，安慰劑療效55%，按照試驗組∶對照組1∶1的比例，估算樣本量，得到試驗組88例，對照組88例。試驗過程嚴格控制研究質量，將失訪率控制在20%之內，確定研究總例數為220例，試驗組110例，對照組110例。

1.3 納入和排除標準

根據研究的目的，我們要選擇國際公認的診斷標準，而從臨床到科研，轉化的關鍵是PICOS。納入標準，其實就是PICOS中的P的內容，一定要嚴格定義，而不是寬泛的說一下功能性胃腸病。同事要引用當前最新的國際國內診斷標準。例如本研究納入標準：符合功能性胃腸病羅馬Ⅲ診斷標準；符合中醫證候（脾胃濕熱證、肝胃不和證、寒熱錯雜證、脾虛氣滯證、脾胃虛寒證）診斷標準者；年齡在18～70歲之間；受試者知情，自愿簽署知情同意書；具有一定的閱讀能力。

排除標準一定不是納入標準的對立面，不是說納入男性，排除女性，而是納入的人群中，有可能對研究不利，有混雜因素的。所以，功能性胃腸病的患者，就要排除是功能性胃腸病，但是有其他原發消化疾病的患者。例如：活動性胃、十二腸潰瘍，胃鏡下見黏膜糜爛及活動性滲血，病理提示活動性炎性反應、重度異型增生者；Hp感染陽性者（細菌培養、組織學檢查、尿素呼氣試驗、快速尿素酶試驗及糞便抗原檢測任1項診斷方法陽性）；胃食管反流病患者（典型的燒心和反流癥狀）；有消化系統器質性病變（如慢性胰腺炎、膽囊炎、膽石癥等），或有影響消化道動力的全身疾病（例如：糖尿病、慢性腎功能不全、結締組織病、精神和神經系統病變等）；有胃/腹部手術史者（闌尾切除術除外）；在本次發病后近2周內使用過與本病相關的中西醫治療藥物且病情不允許或個人不愿意進入為期2周的藥物洗脫期的患者；具有嚴重的原發性心血管病變、肝臟病變、腎臟病變、血液學病變、肺臟疾病、或影響其生存的嚴重疾病，如腫瘤或艾滋病；精神病患者和智力、語言障礙者；妊娠（育齡期婦女妊娠試驗陽性者）或哺乳期婦女；對本制劑藥物組成成份過敏者；正在或4周內參加其他藥物臨床試驗的患者；懷疑或確有酒精、藥物濫用病史，或者根據研究者的判斷、具有降低入組可能性或使入組復雜化的其他情況，如工作環境經常變動等易造成失訪的情況。

后面這些描述就是排除了混雜因素，如果納入了這些，試驗結論不好說，混雜因素太多了，干擾太大。

1.4 試驗藥物及給藥方案 給藥方案要描述清楚，對藥物的描述，無論是規格還是劑量，療程，最好配有藥物的包裝和官方說明書，由于是上市后，所以一定是有當前的說明書的。

1.5 療效評價指標及評價標準

主要療效指標的確定至關重要，這是反應整個臨床試驗成敗的關鍵，就是我們這個臨床試驗要干啥，也是一個科學假說，我們能解決什么問題，是能降低病死率，還是緩解癥狀，或者是降低復發率，根據假說，我們選擇這個藥物最大的特征，能夠實現的功能的假說。例如，消化不良不是一個重大疾病，但是它的癥狀很困擾，所以，所以，我們的主要療效指標就選擇癥狀的緩解。

主要療效指標：功能性胃腸病主要癥狀（上腹痛、上腹燒灼感、早飽感、餐后飽脹不適、上腹脹氣、食量減少、噯氣、惡心、嘔吐）積分，改善百分率=（治療前總積分-治療后總積分）/治療前總積分×100%。癥狀改善百分率≥50%為有效，癥狀改善百分率<50%為無效。次要療效指標：功能性胃腸病生命質量量表評價（漢化版功能性胃腸病生命質量量表，FDDQL）和胃腸病患者報告結局（Patient-reported Outcome，PRO）量表評價；安全性指標包括血尿便三大常規、肝腎功能、心電圖、體溫、呼吸、心率、血壓變化及不良事件、不良反應發生率。

1.6 統計分析

統計分析，不是我們臨床醫生的強效，所以，這個需要和統計人員進行溝通，由于這個一個上市后再評價，所以，在開始就要制定統計分析計劃，其實，對于隨機對照試驗的臨床試驗來說，統計分析報告，幾乎囊括了所有的手段，從描述性統計到驗證性，效力效果的統計，針對不同的數據類型和我們設計的內容，都可以實現多維度，多方法的統計。咱們的工作，就是制定統計分析計劃。當然，這個總的方法是一樣的，很多地方和直接復制，給大家一個例子供參考，但最重要的是知道最核心的統計分析在療效評價的地方。

1.6.1 病例入組分析 列出總體和各中心入選及完成病例數，確定3個分析數據集（FAS，PPS，SS）。列出未納入PP集的病例及其原因。

1.6.2 人口學資料及基線分析 描述性統計人口學資料及其他基線特征值；連續變量計算其例數、均值、標準差、中位數、最小值和最大值；計數和等級資料計算頻數及構成比；推斷性統計結果（P值）作為描述性結果列出。

1.6.3 療效分析 主要療效指標分析：主要癥狀積分有效率采用χ2檢驗比較組間差異。次要療效指標分析：主要癥狀積分變化值、實測值，采用t檢驗比較組間差別。主要癥狀單項指標消失率采用χ2檢驗比較組間差異。生命質量量表總分及各維度評分變化值、實測值，采用t檢驗比較組間差別。PRO量表總分及各維度評分變化值、實測值，采用t檢驗比較組間差別。

1.6.4 安全性分析 計算不良事件發生率。計算不良反應發生率。各種不良事件病例的詳細列表。各種不良反應病例的詳細列表。實驗室指標、心電圖試驗后“正常轉異?！被颉爱惓＜觿　钡睦龜岛娃D異率。列出實驗室指標、心電圖異常病例和臨床解釋。統計軟件與一般要求采用SAS 9.2軟件分析。非劣性分析用組間療效差值的雙側95%可信區間表示。所有的統計檢驗均采用雙側檢驗，P值小于或等于0.05將被認為所檢驗的差別有統計意義。

2 臨床試驗設計的檢索與查新

檢索Pubmed，CBMdisc等中英文重要醫學數據庫，查找功能性胃腸病臨床試驗方案及研究病歷發表的相關研究[1-10]，包括臨床試驗，系統評價等，制定當前最佳的功能性胃腸病的試驗設計方案及研究病歷模式。

從之前的研究我們可以看出。既往的研究做了不少，也似乎證明了有效性和安全性，那我們還干啥，為啥還要做呢？仔細評價一下就會發現，這些研究或多或少存在著一些問題，設計不夠合理，隨機方案執行的不太好，還有的不是隨機對照試驗，……總之一句話，還不能夠得到肯定的結論，所以，咱們再次設計臨床試驗。這次需要：嚴格設計方案，并且在臨床觀察注意的點，要特別的小心，讓方案可以執行，質量控制的好，還能夠說明問題。

3 臨床試驗設計的內容

首先是患者的一般信息，對于研究病歷的設計，除了一般信息之外，其他方面主要幾部分如下表所示。

3.1 考慮：幽門螺旋桿菌的檢查條目是否設置？

這一點是根據疾病的特征設立的，疾病的病因是什么，如有有明確的病因，我們是否應該考慮進去，答案是肯定的，作為主要的觀察指標，我們應該把疾病的特定病因設計進去。

2012年的《第四次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告》[7]顯示幽門螺旋桿菌感染也是消化不良的重要原因，在研究病歷設計的條目上，需要考慮關于幽門螺旋桿菌感染檢查的設計與數據提取。

由于不同的檢測方法的敏感性和特異性不一樣。所以，不同的檢測方法進行不同檢測手段也進行不同的數據提取。見表1。

3.2 考慮：臨床診斷的條目設置的必要性。

診斷不明，疾病不清，對于科學研究來說，我們必須要設置一定的條目，來確定疾病的診斷。無論哪一個疾病。這是臨床科研中，齊同純化的重要原則。

依據當前最新的國際國內中西醫診斷標準，進行臨床診斷條目的設定。

舉例：根據中華醫學會消化病學分會胃腸動力學組制定的《中國消化不良的診療指南（2007，大連）》[8]以及《消化不良的辨證診斷共識意見》[9]，并根據診斷標準和實際的臨床試驗目的，確立了納入和排除標準。診斷標準在方案及研究病歷中的作用是是非常重要的，可以確定研究的人群。同時明確研究的病癥。如表2所示。

3.3 臨床癥狀觀察的條目

最主要的療效評價手段是癥狀的積分，那么臨床癥狀觀察條目是最重要的，條目的設計要評估疾病的現狀。目前對于療效評價，核心指標群是最重要的，確定核心指標群，是制作研究病歷的核心。需要根據研究目的和臨床病癥的特點來制定。對于癥狀觀察指標目前還沒有專科疾病的規范，評價的指標五花八門，主題一致，主體也相近，但是沒有一個這樣的研究來規范。所以，當前臨床癥狀的條目觀察，應該是依據之前的經驗以及臨床實際的情況來制定。設置的表格一定要簡明關鍵點有即可，大夫太忙了，想要調查真實性的問題，就不要弄得太復雜，沒空填的話，真實性就打了折扣。

表3是本研究制定的臨床癥狀觀察實際操作大表格。采取打鉤的形式，方便簡單，利于醫生和患者的評價。在癥狀的制定過程中，消化不良的主要癥狀以及消化內科的癥狀均要考慮。而且從疼痛的性質，程度發生的頻率進行考量利于用藥后的評價。

1）主要癥狀

主要癥狀性質、時間僅作為辨證參考，不作為療效評價指標；主癥積分=程度積分+頻率積分；頻率包括每日發作頻率及每周發作頻率2項，臨床醫師在訪視時對兩者均應記錄。

2）主要癥狀誘發及加重因素

中醫辨證論治的辨證要素在本例中是為了下一步的研究設的伏筆，在臨床試驗設計中，由于運行不易，最好能多觀察一些指標，當也不是越多越好，對今后的研究的啟示，以及未來的路怎么走，應該有一個整體的規劃。

3）辨證參考癥狀

方案和臨床觀察病歷，表格的設計是方案和將來執行的核心。在制定過程中，可以采用德爾菲調查法和會議共識法，也就是請更多的人對每一個條目進行斟酌，重要性打分，然后確定最重要的內容，請臨床專家，統計學專家，方法學專家，多輪協商后，才能得到一個較好的大家都認可，實操性很強的方案及執行表格。

舉例：本研究這項條目是最重要的評價指標，經過了15名消化專家的德爾菲調查，以及3次大規模會議的共識確認。癥狀可以數字化，也得到了統計學，數據管理的確認。其中，癥狀來源于臨床觀察和臨床試驗的經驗。上面的9個主要癥狀全面覆蓋了消化不良的所有癥狀，并進行了分度估計，可以將癥狀積分數字化，這些評價的結果，會把主觀的癥狀，變成客觀的數字進行表達，利于療效評價主觀指標的客觀性，這些條目的設計是為了評價療效，是方案設計第1個主要的目的。8個方面的誘發因素，和其他兼證的癥狀，就是為了第2個目標，進行中醫證候的進一步評估，以及中醫證候的研究。

從這個表格來看，我們首要目標就是評價中藥某消化中成藥治療消化不良癥狀緩解的情況，不論中醫證候如何，不辨證治療功能性胃腸病，隨后的癥狀設計，是為了進一步研究某消化中成藥治療功能性胃腸病的而這些條目是為了進一步研究優勢證候而設計的內容。所以，緊扣研究目的，并設置一定的條目，為今后的研究開辟道路，也是我們設計的思路[10-12]。

4 強調需要注意的內容

4.1 研究目的明確是方案和研究病歷核心要素 從方案設計和某消化中成藥的實施來看，研究目的明確與合理是病歷設計的首要條件。所有的條目設計都是為了在本研究中，明確某消化中成藥治療功能性胃腸病的有效性而設置的。

4.2 癥狀觀察要覆蓋該疾病所有可能癥狀

研究的假說是某消化中成藥可以緩解功能性胃腸病的癥狀，觀察某消化中成藥治療功能性胃腸病的有效性和安全性。所以，在條目的設置中，癥狀的觀察和設置是尤其重要的。怎樣的癥狀能夠反應消化不良的病情變化，是方案設計及研究病歷條目的重點。

根據前面的表格展示，本研究病例的各個癥狀的條目已經涵蓋了所有消化不良的癥狀，可以有利的評估消化不良的好轉與否，但從實用性來說，稍顯復雜。因為在實際操作中，有的問題多次出現，條目較多，部分患者覺得時間過長，也影響了可操作性，需要臨床研究者更多的耐心。

4.3 增加資金和時間投入是方案和研究病歷執行的最重要保障

臨床研究者往往工作也非常忙碌，在臨床試驗中的報酬并不多，所以積極性也有待于今后的資金投入。

所以平衡評價的要點和復雜性，需要綜合考慮，本研究的條目分為主要和次要的格式，有利于醫生和患者的把控。重點關注的內容放到前面，也可以讓醫生有所取舍。

同時，必要的資金保障，讓醫生的工作有價值，也有精力投入到嚴謹的臨床科研來。其實，很多時候，方案設計的很到位，但是執行的時候往往大打折扣，也會給臨床數據的真實性蒙上陰影。而這兩點是保證實施的關鍵，從實際的臨床試驗管理和參加來看，保證實施和方案設計同樣是非常重要的。

4.4 不斷的培訓是完善方案和具體實施的方法 為了更好的觀察療效，就要有更多的條目和時間投入，在問診的過程中，能盡量的做到詳盡占有資料。一方面需要增加投入，另一方面也要增加培訓，培訓也需要在之前，之中，進行多次反復，才能更準確的填好表格，才有利于反應真實結果。

4.5 充分的質量控制是保證實施的制度法寶 制定一個質量控制的方案，并且請第三方來嚴格執行，非常非常的重要，這樣從制度上可以把控臨床研究的質量，讓臨床試驗物有所值。

4.6 增加敘事醫學的人文情懷讓科學研究跟接近真實世界

研究充分尊重了患者的價值取向，符合循證醫學思維原則，也是今后臨床療效評價的趨勢。對于指標的選擇，比較的固化，因為癥狀就那么多，醫生對于癥狀的把握，總是從醫生的角度出發。在方案設計的時候，可以多多考慮人文因素，讓臨床試驗更接近真實。

隨著敘事醫學的發展，醫學科學也更多的注重人文情懷，因為我們面對的人，面對的是生命，對于科學研究的目的來說，就是更好的為真實世界的人來服務的，所以，增加患者的價值取向，是我們努力的方向，增加患者感受的變化，也是更多的

另外，關于消化不良的核心指標群可以進行進一步的研究，制定功能性胃腸病的核心指標群，可以供臨床試驗選擇和參考使用。在建立核心指標群的同時，應該考慮患者的感受，將患者填寫的PRO以及相關的表格作為核心指標群的內容[13]。

進行療效評價核心指標群的探討，需要和專業科室合作，建議建立核心指標討論委員會，根據研究目的而制定核心指標群，加入循證醫學及敘事醫學的理念，尊重患者的價值取向[14-16]。整個制定過程中，需要有一個人核心執筆，和臨床專家，統計學，數據管理，方法學反復多輪溝通后確定。步驟就是撰寫——討論——修改——討論——修改知道滿意為止。

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（2017-05-10收稿 責任編輯：徐穎）