芍藥甘草湯聯合西藥治療卒中后肌痙攣的療效研究

高亞軍，薛 娟，姚院芳*

(延安大學附屬醫院神經內科,陜西 延安 716000)

芍藥甘草湯聯合西藥治療卒中后肌痙攣的療效研究

高亞軍，薛 娟，姚院芳*

(延安大學附屬醫院神經內科,陜西 延安 716000)

目的 研究芍藥甘草湯聯合西藥治療卒中后肌痙攣的療效。方法 選取我院近年78例卒中后肌痙攣患者為研究對象，按隨機數字表法分為觀察組與對照組，兩組均采取主被動訓練的基礎干預，對照組口服巴氯芬，觀察組另加用芍藥甘草湯治療，兩組均持續治療1月，比較兩組治療前、后改良Ashworth肌張力分級情況，并檢測治療前、治療后1周、治療后1月腦內神經遞質指標表達，包括腎上腺素（NE）、5－羥色胺（5－HT）、γ－氨基丁酸（GABA）、谷氨酸（Glu）、甘氨酸（Gly）、天門冬氨酸(ASP)差異。結果 治療后兩組均有向低級別偏移趨勢，與治療前比較差異有統計學意義（P＜0.05），組間比較觀察組肌張力分級分布與對照組比較差異有統計學意義（P＜0.05）；觀察組治療后1周NE、Asp、Glu顯著高于對照組（P＜0.05或P＜0.01）；觀察組治療后1月5－HT、NE、Asp、Glu均顯著高于對照組（P＜0.05或P＜0.01），Gly、GABA顯著低于對照組（P＜0.01）。結論 芍藥甘草湯聯合西藥治療卒中后肌痙攣具有滿意療效，其療效機制與調控腦內神經遞質水平有關。

卒中后肌痙攣；芍藥甘草湯；白芍；炙甘草；地龍；巴氯芬

腦卒中為臨床常見腦血管疾病，預后大多較差。卒中后痙攣是卒中后常見并發癥，發生率約65%[1]，卒中后痙攣對患者生活質量帶來極大的不良影響，可導致包括疼痛、褥瘡、排尿困難、運動障礙等一系列不良事件。目前西醫干預主要為藥物或物理康復，用藥包括A型肉毒毒素、苯酚、乙醇等，但多伴有不良反應，由于老年人群為高發群體,故患者耐受度較低，運動訓練等物理康復方式雖有一定療效但缺少特異性，且治療周期較長，僅可作為輔助干預方式[2]。中醫學認為中風后正氣損傷、氣血虧虛為痙攣癱瘓的主要病機，并提出溫經散寒、滋養肝腎的治療原則，為本研究的開展提供理論前提[3]。芍藥甘草湯由張仲景所創，經長期藥理及臨床驗證，此方配伍合理，并有良好的應用證據，盡管有部分研究已證實芍藥甘草湯可改善運動及日常生活能力[4]，但均缺少其療效機制的研究，故本次研究選取近年的78例患者為研究樣本，圍繞其可能的藥物靶點進行分析，旨在為此方的進一步應用提供證據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院2012年8月至2014年9月78例卒中后肌痙攣患者為研究對象，其中男42例，女36例；年齡 55～79歲，平均（69.5±8.3）歲；病程 50～ 66 d，平均（56.9±7.4）d；腦梗死 53例，腦出血 25例；左側偏癱37例，右側偏癱41例；改良Ashworth肌張力分級Ⅰ級10例，Ⅰ+級18例，Ⅱ級20例，Ⅲ級22例，Ⅳ級8例。按隨機數字表法將上述患者分為觀察組與對照組，均39例，兩組基線資料比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。研究經院倫理委員會審核批準，患者對研究知情并簽署臨床試驗知情同意書。

表1 兩組基線資料均衡性檢驗 （±s，n=39）

表1 兩組基線資料均衡性檢驗 （±s，n=39）

性別（男/女）年齡（歲）病程（d）卒中類型（例）X2/t/Z P 0.206 0.650 0.846 0.400 1.013 0.314 0.530 0.467偏癱部位（例）指標 觀察組22/17 68.5±8.2 55.2±4.6 25 14 20 19 0.463 0.496改良Ashworth肌張力分級（例）腦梗死腦出血左側右側Ⅰ級Ⅰ+級Ⅱ級Ⅲ級Ⅳ級4 8 1 1 0.661 0.216 12 4對照組20/19 70.1±8.5 56.6±7.3 28 11 17 22 6 10 9 10 4

1.2 病例選擇標準

1.2.1 納入標準 （1）滿足《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[5]和《腦出血診療指南》[6]有關診斷標準，并經影像學檢查證實，同時伴有明確的單側偏癱；（2）改良Ashworth肌張力分級標準＞0級；（3）理解、交流能力正常，可配合相關檢查工作，且生命體征相對穩定。

1.2.2 排除標準 （1）排除既往有類風濕性關節炎、脊髓損傷等運動障礙性疾病者；（2）嚴重內科疾病或精神疾病者。

1.3 治療方法

兩組均參考《痙攣評估與治療》[7]采取常規物理康復手段（包括冷熱療、水療、下肢伸肌牽伸等），對照組參考《中國腦性癱瘓康復指南》[8]給予巴氯芬（國藥準字H19980103，生產單位：寧波市天衡制藥有限公司，10 mg/片）口服治療，10 mg/次，3次/d。觀察組在基礎干預及對照組基礎上給予芍藥甘草湯治療，方劑：白芍40 g，炙甘草、地龍各10 g，熟地黃、丹參、伸筋草各15 g，當歸20 g。水煎取汁300 mL，早晚2次口服，150 mL/次。兩組均持續干預2周為1個療程，持續治療2個療程。

1.4 觀察指標

1.4.1 改良Ashworth肌張力分級 于治療前及治療2療程后進行改良Ashworth肌張力分級，0級：肌張力正常；Ⅰ級：肌張力輕微提高，被動屈伸時至末端時有輕微阻力或暫時性卡住；Ⅰ+級：肌張力輕度提高，關節活動＜50%時有輕微阻力或暫時性卡住發生；Ⅱ級：肌張力明顯提高，被動屈伸時均有明顯阻力，但不影響受累處移動；Ⅲ級：肌張力顯著增高，基本無法進行被動屈伸；Ⅳ級：僵直，無法活動。

1.4.2 氨基酸類、單胺類神經遞質 于治療前、治療后1周、治療后1月清晨空腹采集靜脈血3 mL，常規離心、分離血清后檢測5-HT、NE、Asp、Glu、Gly、GABA水平。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 兩組治療前后改良Ashworth肌張力分級比較

兩組治療前改良Ashworth肌張力分級比較差異無統計學意義（P＞0.05），治療后兩組均有向低級別偏移趨勢，與治療前比較差異有統計學意義（P＜0.05），組間比較觀察組肌張力分級分布與對照組比較差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后改良Ashworth肌張力分級比較 （例）

2.2 兩組治療前后氨基酸類、單胺類神經遞質的變化比較

兩組治療前各氨基酸類神經遞質參數比較差異無統計學意義（P＞0.05），觀察組治療后1周NE、Asp、Glu顯著高于對照組（P＜0.05或P＜0.01），其他指標組間比較差異無統計學意義（P＞0.05），治療后1月觀察組5-HT、NE、Asp、Glu均顯著高于對照組 （P＜

0.05 或P＜0.01），Gly、GABA顯著低于對照組（P＜0.01）。見表3。

3 討論

腦卒中屬中醫學“中風”范疇，主癥多表現為突然昏厥，半身不遂，口眼歪斜等，同時中醫對卒中后痙攣亦多有解釋，認為“經筋”是痙攣的主要病位，主要病機為經脈痙縮，并認為痙攣與腦卒中的病機演變相關。卒中主要因正氣虧虛，伴勞倦內傷，外邪侵襲，七情過極等導致的痹阻、血溢，進入恢復期后，邪氣雖有緩解，但患者仍有氣血虧虛，繼以肝風內動，痰瘀阻絡，經脈失養，對癥以熄風止痙、溫經散寒、滋養經脈為治療原則[9]。芍藥甘草湯主要由白芍、甘草兩味藥組成，可柔肝舒攣、養陰血、緩急止痛，《傷寒論》中其主要因腳攣急之證而設，除此以外現代醫學對此亦有研究，《中藥臨床應用》中提出其治療小腿肌痙攣可獲滿意療效。另部分學者亦證實芍藥甘草湯可緩解腦血管痙攣疼痛、關節活動受限，同時由此方化裁而成的多個組方均有解除痙攣，改善肌張力的作用，如養陰熄風通絡湯等[10]。

本次研究顯示兩組治療后改良Ashworth肌張力分級向低級別偏移，其中觀察組治療后分級分布的改善更為顯著，提示加用芍藥甘草湯可有效解除痙攣。現代藥理學研究顯示甘草對末梢神經有一定抑制作用，并可鎮痛，其解除痙攣與直接弛緩骨骼肌、平滑肌有關[11]；而白芍可有鎮靜作用，并抑制疼痛中樞[12]，配合地龍以通絡止痛，熟地黃以滋補肝腎，丹參以活血祛瘀、通經止痛，伸筋草以舒筋活絡，當歸以補血活血，全方諸藥合用改善肝腎陰血不足，緩解肢體痙攣。結合本文結果及相關文獻可知芍藥甘草湯治療卒中后肌痙攣的療效確切，已得到臨床廣泛認可，但是其療效機制尚未明確，故開展其療效機制的相關研究可明確其治療作用靶點，從而實現組方優化改造，以進一步提高其臨床應用價值。

表3 兩組治療前后氨基酸類、單胺類神經遞質的變化比較 （±s）

表3 兩組治療前后氨基酸類、單胺類神經遞質的變化比較 （±s）

指標t P 5-HT（ng/L）時點治療前治療后1周治療后1月0.258 1.309 3.554 0.798 0.194 0.001 F P NE（ng/L）治療前治療后1周治療后1月0.253 2.018 2.164 0.801 0.047 0.034 Asp（μmol/L）治療前治療后1周治療后1月0.510 4.243 10.020 0.611 0.000 0.000 Glu（μmol/L）治療前治療后1周治療后1月0.123 2.185 5.493 0.903 0.032 0.000 Gly（μmol/L）F P F P F P F P治療前治療后1周治療后1月0.246 1.202 3.481 0.806 0.233 0.001 GABA（μmol/L）治療前治療后1周治療后1月0.353 1.343 3.573 0.725 0.183 0.001 F P觀察組243.3±19.5 254.6±22.8 276.2±25.7 8.613 0.004 105.5±20.6 121.6±22.5 134.2±23.5 18.613 0.000 2.44±0.58 3.28±0.63 6.89±1.25 25.802 0.000 54.2±3.5 59.3±5.2 71.2±6.9 18.256 0.000 97.6±10.2 91.6±9.3 82.6±8.4 6.915 0.041 81.6±8.4 78.6±9.3 71.4±8.3 7.963 0.032對照組244.5±21.6 248.2±20.3 256.8±22.4 7.516 0.006 106.7±21.3 111.5±21.7 122.9±22.6 21.803 0.000 2.51±0.63 2.63±0.72 4.25±1.07 10.669 0.000 54.1±3.7 56.8±4.9 62.3±7.4 11.532 0.000 98.2±11.3 94.3±10.5 89.3±8.6 3.816 0.092 82.3±9.1 81.6±10.4 77.8±7.5 3.526 0.113

痙攣是以肌張力增高為主要表現的運動障礙疾病，其本質是上運動神經元綜合征的表現，因此現代醫學認為其屬于中樞神經系統疾病，而腦卒中會導致上運動神經元損傷，導致運動功能異常，最終引發痙攣，而游離氨基酸廣泛分布于中樞內，并參與神經系統的運轉過程[13-14]。因此本次研究選擇氨基酸類神經遞質進行觀察以分析芍藥甘草湯的變化情況。GABA、Gly屬于抑制性氨基酸，本次研究顯示治療后兩組GABA、Gly呈降低趨勢，組間比較以觀察組更低，這一結果提示芍藥甘草湯的抗痙攣作用可能與降低抑制性氨基酸水平相關。而Asp、Glu為興奮性神經遞質，兩者主要由突觸前膜釋放，并到達突觸后膜，與特異性受體結合后可刺激α運動神經元，維持肌肉的正常收縮，水平降低時可導致肌肉痙攣[15]。本次研究顯示兩者治療后水平升高，組間以觀察組更高，表示提高興奮性氨基酸表達可能是芍藥甘草湯干預機制之一。5-HT、NE屬單胺類神經遞質，與疼痛、認知、學習等相關，本次顯示觀察組5-HT、NE水平高于對照組，筆者認為NE可抑制運動神經元，有研究發現以卒中后痙攣患者單胺類神經遞質為靶點選藥治療并獲得滿意療效，其機制與保障去甲腎上腺素能神經元突觸前抑制相關，故NE水平升高可避免因運動神經元沖動發作導致的痙攣[16-17]。而5-HT亦被證實可抑制脊髓神經元活動，其對抑制性氨基酸產生抑制作用，故芍藥甘草湯可能通過增強單胺類神經遞質降低抑制性氨基酸水平，從而發揮抗痙攣作用[18]。王雪飛等[19]卒中后痙攣針刺治療機制進行研究發現同與調控興奮及抑制性氨基酸有關；王景霞等[20]開展動物學研究發現芍藥甘草湯可降低GABA、Gly含量，并認為此方療效機制主要為平衡興奮性神經系統及抑制性神經系統；田豐瑋等[21]建立大鼠痙攣模型亦證實芍藥甘草湯主要通過參與痙攣相關神經遞質的調控發揮治療作用。以上研究均以大鼠模型為研究載體，而本次研究從臨床角度再一次得到證實。

綜上，芍藥甘草湯治療卒中后肌痙攣療效確切，機制與平衡興奮性、抑制性氨基酸以及增強單胺類神經遞質水平相關。

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（本文編輯 李 杰）

Study of Shaoyao Gancao Decoction Combined with Western Medicine on Treatment of Myospasm after Stroke

GAO Yajun，XUE Juan，YAO Yuanfang*

(Department of Neurology,Affiliated Hospital of Yan'an University,Yan'an,Shanxi 716000,China)

Objective To study the therapeutic mechanism ofShaoyao Gancao decoction combined with Western medicine in the treatment of myospasm after stroke.Methods Seventy－eight patients with myospasm after stroke in our hospital in recent years were selected as the study subjects and were randomly divided into the observation group and the control group.Both groups were give basic intervention of active－passive training.The control group was administrated with baclofen,while the observation group was additionally treated with Shaoyao Gancao decoction.Both groups were treated for 1 month.The status of modified Ashworth muscle tension grading was compared between the two groups before and after treatment.The expression of neurotransmitters in brain,including epinephrine (NE),5－hydroxy tryptamine (5－HT),gamma aminobutyric acid(GABA),glutamate(Glu),glycine(Gly)and aspartic acid(ASP)was detected before treatment and at one week and one month after treatment.Results There was no significant difference between the two groups in modified Ashworth muscle tension grading before treatment (P＞0.05).After treatment,both groups showed a trend of shifting to low level.Compared with those before treatment,there were significant differences (P＜0.05).There was significant difference in the distribution of muscle tension grading between the two groups (P＜0.05),and there were no significant differences in the parameters of amino acid neurotransmitters between the two groups before treatment (P＞0.05).The NE,Asp and Glu in the observation group were significantly higher than those in the control group at one week after treatment(P＜0.05),there was no significant difference between other indicators(P＞0.05).The 5－HT,NE,Asp and Glu were significantly higher in the observation group than those in the control group after treatment of one month(P＜0.05),Gly and GABA were significantly lower than those in the control group (P＜0.05).Conclusion Shaoyao Gancao decoction combined with Western medicine show good effect in the treatment of myospasm after stroke,and its therapeutic mechanism may be related to regulation of the levels of neurotransmitters in brain.

myospasm after stroke;Shaoyao Gancao decoction;white peony root;prepared licorice;lumbricus;baclofen

R289;R255.2

B

10.3969/j.issn.1674－070X.2017.05.022

2016－09－26

延安市科技項目(2016KS－03)。

高亞軍，男，碩士,主治醫師，研究方向：腦血管病。

*姚院芳，女，碩士，副主任醫師,E－mail：ggzzydyd@sina.com。

本文引用：高亞軍，薛 娟，姚院芳.芍藥甘草湯聯合西藥治療卒中后肌痙攣的療效研究[J].湖南中醫藥大學學報，2017,37(5):544－547.