針灸治療膝骨關節炎的作用機制探討

孫士全++譚濤

[摘要] 膝骨關節炎發病率逐年升高，嚴重影響患者的生活質量。針灸治療膝骨關節炎有顯著療效，但缺乏對其作用機制的探討和廣泛的國際認同。近年來，國內外關于膝骨關節炎的發病機制有細胞因子、免疫反應及蛋白酶、骨內高壓、股四頭肌肌力下降、性激素內環境紊亂、細胞凋亡、氧自由基等相關學說。針刺、火針、溫針、電針、針刀、艾灸等針灸治療手段，可以相應地在調控細胞因子、調節免疫反應及蛋白酶、降低骨內高壓、提高股四頭肌肌力，恢復性激素紊亂、控制細胞凋亡等多方面發揮效用，且具有明顯的鎮痛效果。

[關鍵詞] 膝骨關節炎；針灸；作用機制

[中圖分類號] R684 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）04（a）-0127-04

[Abstract] The incidence rate of knee osteoarthritis （KOA） increases year by year， which has serious impact on patients' quality of life. Acupuncture has a significant effect on KOA， but fewer researches focuses on its mechanism of action and lack of widespread international recognition so far. In recent years， the pathogenesis of KOA at home and abroad have cytokines， immune response and protease， intraosseous pressure， quadriceps and muscle strength decreased， the hormone environment disorders， apoptosis， oxygen free radicals and other related theories. Acupuncture， fire needle， warm needle， electro-acupuncture， needle knife， moxibustion and other acupuncture treatment， play a role in many aspects of KOA treatment， regulating cytokines， regulating immune response and protease， depress intraosseous pressure， increase quadriceps and muscle strength decreased， restore the hormone environment disorders， apoptosis， control oxygen free radicals and other aspects， and has significant analgesic effect.

[Key words] Knee osteoarthritis； Acupuncture； Action mechanism

膝骨關節炎（KOA）又稱為膝增生性關節炎、退行性膝關節炎等。KOA以膝關節的軟骨表面損傷、骨骼重塑以及輕度滑膜炎為特點，臨床表現為疼痛、骨壓痛和捻發音。嚴重時，有特征性關節間隙變窄及骨贅形成，X線片檢查可見軟骨下骨變性[1]。

1 膝骨關節炎的病因病理

現代醫學對其發病機制有如下假說：細胞因子（CK）、免疫反應及蛋白酶、骨內高壓、股四頭肌肌力下降、性激素內環境紊亂、細胞凋亡、一氧化氮（NO）含量升高、氧自由基學說等相關學說和觀點。

1.1 CK

CK由細胞產生，可調節和介導免疫反應?；颊哧P節滑液中異常存在白細胞介素-1β（IL-1β）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和生長因子（GF）[2]。IL-1β能促進軟骨和滑膜組織基質金屬蛋白酶（MMP）的表達，抑制軟骨細胞Ⅱ型前膠原mRNA的表達、Ⅱ型膠原和蛋白多糖的合成；TNF-α能調節膠原酶的產生，促進前列腺素E2（PGE2）釋放硬蛋白酶，誘導軟骨細胞產生過氧化反應；GF主要有趨化因子（RANTES）、單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）和轉化生長因子-β（TGF-β），具有調節著軟骨細胞合成與分解平衡、維持著骨基質內部環境穩定的作用。

1.2 免疫反應及相關蛋白酶

免疫反應在KOA的病理發展過程中起到重要作用。細胞外基質（ECM）具有維護軟骨細胞的正常結構和功能以及為軟骨細胞代謝提供場所和條件的作用。負責ECM中的膠原和其他蛋白質降解的主要酶組是MMP[3]和其相關抑制劑間的相互作用及表達影響ECM的代謝。線粒體DNA（mtDNA）損傷及修復能力的降低，可引起KOA軟骨細胞中的線粒體呼吸阻塞，并通過促進氧化應激和增加基質分解代謝而參與軟骨變性的過程[4]。細胞因子介導的MMP-1和MMP-13基因調節在KOA進展中扮演著至關重要的角色，這兩種酶的基因由炎性細胞因子轉錄激活，通過分子機制調節，在其轉錄調控的模型中，重點是信號中間體和轉錄因子，這也是未來治療KOA藥物的發展方向[5]。

1.3 骨內高壓

1938年Larsen[6]首先提出骨內高壓的概念。由于骨內靜脈瘀滯，骨內血液壓力對骨壁所產生的壓力持續異常增高，稱為骨內高壓。骨內高壓可誘發微循環障礙，從而導致血管間血流變小，流速變慢，血氧含量變低，有氧分解變少，無氧酵解升高，以致骨質缺乏營養，有害代謝產物堆積于局部，最終導致骨組織內環境中成分的改變，骨小梁、骨細胞壞死。

1.4 股四頭肌肌力下降

KOA伴隨著膝關節結構的破壞[7]。關節疼痛刺激神經系統，對股四頭肌等局部肌肉組織肌力產生抑制，致使其肌力下降，膝關節因缺乏肌力約束而不穩定。膝關節不穩又使骸股關節面、脛股關節應力分布異常，引起關節力學軸線的改變，負重力線的內移，膝關節內側因內移而承受超正常應力，導致膝關節不穩逐漸加重。外側副韌帶能防止關節過度活動，其膠原組織中的膠原纖維因過大的載荷和變形而斷裂、變細等，力學性質改變，其束縛膝關節等功能受到影響。

1.5 性激素內環境紊亂

睪丸酮和雌激素均能影響KOA發病，前者可促進發病而后者對發病有抑制作用?；艚8]發現，KOA患者的血清雌激素水平明顯降低，睪丸酮水平明顯升高。

1.6 細胞凋亡

細胞凋亡影響著KOA的發生和發展。多位學者研究認為，軟骨細胞死亡與細胞間隙增大、機械損傷、活性氧物質多種原因有關[9]。雖然系統回顧凋亡和KOA之間存在關系，但凋亡是KOA軟骨退化的原因或結果仍有待回答。

1.7 NO含量升高

NO可以引起體外培養的軟骨細胞發生凋亡，由Francisco等首次發現[10]。NO是細胞間的一種信使分子，誘導型一氧化氮合酶（iNOS）可催化NO的產生。IL-1β介導iNOS的誘導可以通過直接調節物microRNA-26a-5p-miR-26a-5p發生，這可能是人類軟骨穩態的重要調節因子和KOA治療的新靶標[11]。

1.8 氧自由基

氧自由基對軟骨具有強大的破壞作用。一方面直接攻擊軟骨細胞的DNA及DNA合成所需要的酶，影響分裂；另一方面可造成膠原蛋白的氧化損傷。孫成斌[12]研究認為，氧自由基可能參與KOA的病理過程。但在正常情況下，由于正常生理細胞中富含超氧化物歧化酶（SOD），能特異性滅活并清除超氧自由基，使機體自由基代謝保持相對平衡。

2 針灸治療KOA效果

KOA在全世界范圍內廣泛分布，缺乏明確治療方案。雖然大多數文獻資料都表明針灸治療KOA有顯著效果，但缺乏對其作用機制的探討。美國骨科醫師協會頒布的第二版膝關節骨關節炎循證醫學指南[13]中，對癥狀性膝關節骨關節炎患者，既不贊成又不反對他們使用物理療法（包括電刺激療法），說明針灸治療KOA缺乏廣泛的國際認同，探尋針灸治療KOA的作用機制，對于針灸的國際推廣，有重要意義。

針灸能緩解癥狀，恢復關節功能，主要有以下作用：抗炎鎮痛、緩解癥狀；增加肌力，糾正膝關節力學平衡；改善血流變，促進膝關節修復；免疫調節，影響細胞因子。目前，臨床治療KOA采用的針灸方法多樣，主要有單純針刺法、溫針灸、電針、火針、電熱針、艾灸、刺血、針刀等。

2.1 針刺

文獻顯示，針刺對KOA的鎮痛效果是西方認可并研究較多的方向。早在1975年，Melzack[14]就指出，對穴位進行短暫的、強烈的刺激能產生疼痛的長期緩解。大量的臨床與實驗表明，針刺具有消炎、鎮痛、改善局部血液循環以及調節機體免疫的功能。針灸可能是通過促進局部血液循環、加速炎性物質排出、改善關節內環境、促進軟骨修復作用等方面來改善關節功能、加快損傷的良性修復[15]。

目前關于其止痛機制的假說有：①通過局部感受器抑制痛覺向中樞傳導的閘門學說；②針刺使大腦分泌鎮痛物質，并啟動中樞下行性抑制系統學說；③針刺可以通過調節rFPN、ECN和下行疼痛調節通路之間的功能連接[16]。

2.1.1 單純針刺 針刺具有雙向調節作用。針刺可以整體提高機體的免疫能力、各種免疫指標及血清中多種免疫因子[17]。針刺可通過多個環節、路徑及層次，雙向良性調節生理或病理條件下的微循環[18]。

2.1.2 刺絡放血 點刺膝關節周圍絡脈治療KOA，療效確切，且操作方便，費用低廉，有較高臨床推廣價值。刺絡療法使血管完整性損失，從而導致血管內皮細胞活化，活化的內皮細胞激活白細胞活化，并進一步與血漿結合，表現出抗炎作用[19]。

刺絡放血療法能有效降低骨內壓，改善骨內血液循環障礙，同時降低血清中IL-1β、TNF-α含量，減少細胞因子對軟骨細胞的損害[20]。

刺血療法對改善微循環瘀滯、增強局部血供有顯著作用，從而改善骨內高壓和骨內靜脈瘀積，促進膝關節功能恢復[21]。

2.1.3 火針 火針具有針和灸的雙重作用，可激活病損組織中多種酶的活性，提高局部新陳代謝，促進灼傷壞死組織的吸收及周圍原有健康組織結構的再生[22]。其作用和特點是整體性雙向性的良性調節，可以改善膝關節局部的血液循環，從而降低局部組織中損傷因子濃度，同時減少相關細胞因子IL-1、TNF-α、PGE2基因表達，從根源上減少損傷因子產生，即促進了對無菌性炎癥吸收，又有助于受損傷的組織修復[23]。

2.1.4 溫針 溫針可以顯著減輕KOA患者的臨床癥狀及關節腔積液和滑膜厚度，且具有見效快的優勢[24]。

KOA患者經溫針灸2個療程治療后，血清中IL-17、IL-18水平較治療前明顯降低[25]。溫針能有效控制炎癥灶，升高血管通透性，以改善血液濃稠性、聚集性、黏滯性，能降低關節炎癥部位細胞因子的含量，提高清除局部病理性廢物的能力，使組織對增生刺激的耐受性增強，明顯改善患者疼痛。

2.1.5 電針 電針和溫針灸在治療KOA療效上無明顯差異[26]。不同的電針頻率，可產生不同的中樞興奮效果，從而影響感受器及傳入纖維[27]。電針可以促進軟骨修復，明顯改善軟骨結構及軟骨細胞形態[28]。

電、溫針灸通過降低血清中異常升高的IL-1β、TNF-α、PGE2含量，緩解局部炎性細胞因子對組織的損傷作用。通過調整MMP含量的調節減少對軟骨基質的破壞，減緩軟骨的退變[23]。

電針聯合療法能顯著增加KOA兔血清中SOD含量，降低MDA和NO的含量，在降低局部損害的同時，還能降低關節液中水平，減輕關節軟骨和滑膜的損害[29]。

2.1.6 針刀 針刀療法是一種介于手術方法和非手術療法之間的閉合性松解術。它通過松解陳舊粘連，一方面改變軟組織張力性，迅速緩解因軟組織張力變化導致的各種疼痛及感覺異常；另一方面，改變膝關節異常受力，恢復膝關節生物力學平衡，改善膝關節活動度。針刀還能夠上調基質蛋白表達，對軟骨有修復保護作用，調控MMP表達，從而抑制軟骨ECM的降解及炎癥與細胞凋亡，延緩軟骨損傷與關節退變[30]。

患者在接受針刀松解術治療2周后，其滑膜厚度及毛糙程度明顯改善，總有效率達到88.24%；膝關節積液明顯減少，總有效率達到97.06%；滑膜厚度與疼痛模擬評分（VAS）、關節積液量與Lequesne指數呈正相關，滑膜厚度和積液的減少直接反映了患者疼痛癥狀的改善，患者膝關節疼痛、腫脹顯著減輕，膝關節活動度甚至生活質量也有明顯改善[31]。

2.2 艾灸

不僅國內，灸法實驗研究在國外也普遍開展。對艾灸治病的原理，有幾種假說：①紅外溫熱刺激說；②蛋白質刺激綜合作用說；③非特異性應激反應說。灸療防治骨關節炎，可通過對炎性因子和自由基等影響等多種機制[32]。

艾絨燃燒時產生揮發性物質，已被證實具有抗自由基的作用，且滲透量與艾絨燃燒溫度有關，且45℃灸溫可以明顯降低炎性因子水平，具有抗炎作用[33]。局部溫度的升高，促進小血管擴張，使局部的血供得到明顯加強。

艾灸通過抑制KOA關節軟骨中TGF-β的表達，從而降低Ⅰ型膠原的合成及骨贅的形成，減輕進一步損傷軟骨，能降低關節炎癥部位的細胞因子。艾灸循經筋阿是穴對RANTES和MCP-1有顯著的下調作用，還能緩解關節疼痛、改善關節功能。

3 小結

綜上所述，針灸在治療KOA中，針對其病因病理，在改善癥狀的同時能改善KOA患者各項異常的生化指標。但是，對于針灸治療KOA的長期療效，缺乏跟蹤報道，也缺乏大樣本量的臨床試驗和效果良好的統一治療方案。國外對KOA的研究，重臨床試驗而輕作用機制。國內初步調查顯示，骨性關節炎的患病率隨著年齡群的增長，呈明顯遞增趨勢，在75歲以上年齡群中，患病率達到80%。

在臨床中，數以千計的病例提示針灸治療KOA效果良好，我們不應迷信國外指南。總結提煉有效針刺處方，進行臨床隨機對照實驗去驗證，對針刺治療KOA的國際推廣及打破國外對針灸的偏見意義重大。

[參考文獻]

[1] Scott D，Kowalczyk A. Osteoarthritis of the knee [J]. BMJ Clin Evid，2007，2007：1121.

[2] Salman S，Mohammad AA. The effects of simvastatin on the symptoms of knee osteoarthritis（KOA）during a 3-month treatment course in a sample of Iraqi patients [J]. Osteoarthritis Cartilage，2015，23：A397.

[3] Jabnońska-Trypuc A，Matejczyk M，Rosochacki S. Matrix metalloproteinases （MMPs），the main extracellular matrix（ECM）enzymes in collagen degradation，as a target for anticancer drugs [J]. J Enzyme Inhib Med Chem，2016，31（Sup1）：177-183.

[4] Liu-Bryan R，Wang Y，Terkeltaub R. AMP-activated protein kinase（AMPK）limits mitochondrial DNA damage in human knee OA chondrocytes by upregulation of SIRT3 and the DNA repair enzyme OGG1 [J]. Osteoarthritis Cartilage，2015，23：A157-A158.

[5] Terauchi K，Kobayashi H，Yatabe K，et al. The NAD-dependent deacetylase Sirtuin-1 regulates the expression of osteogenic transcriptional activator runt-related transcription factor 2（Runx2）and production of matrix metalloproteinase（MMP）-13 in chondrocytes in osteoarthritis [J]. Int J Mol Sci，2016，17（7）：1019.

[6] Larsen RM. Intramedullary pressure with particular reference to massive diaphyseal bone necrosis：experimental observations [J]. Ann Surg，1938，108（1）：127.

[7] Tsvetkova E，Ionichenok N，Karusinov P，et al. SAT0437 meaning and the prevalence of different MRI structural changes in knee osteoarthritis（KOA） [J]. Ann Rheum Dis，2014，73（Suppl 2）：752.

[8] 霍健.不同部位骨關節炎與骨代謝、雌二醇、睪酮及甲狀旁腺素關系研究[J].檢驗醫學與臨床，2015，12（1）：102-103.

[9] Kuwar A，Kumar M. Pathological perspective of chondrocyte apoptosis in osteoarthritis（OA） [J]. J Adv Res Healthcare Med Inform，2015，2（2）：19-24.

[10] Blanco FJ，Ochs RL，Schwarz H，et al. Chondrocyte apoptosis induced by nitric oxide [J]. Am J Pathol，1995，146（1）：75.

[11] Rasheed Z，Al-Shobaili HA，Rasheed N，et al. MicroRNA-26a-5p regulates the expression of inducible nitric oxide synthase via activation of NF-κB pathway in human osteoarthritis chondrocytes [J]. Arch Biochem Biophys，2016，594：61-67.

[12] 孫成斌.醫用自由基生物學導論[M].北京：人民衛生出版社，1989：113-160.

[13] Parvizi J，Della Valle CJ. AAOS Clinical Practice Guideline：diagnosis and treatment of periprosthetic joint infections of the hip and knee [J]. J Am Acad Orthop Surg，2010，18（12）：771-772.

[14] Melzack R. Prolonged relief of pain by brief，intense transcutaneous somatic stimulation [J]. Pain，1975，1（4）：357-373.

[15] 包飛，王慧娟，吳志宏.針灸治療骨關節炎研究現狀及機理分析[J].中國康復理論與實踐，2007，13（4）：357-359.

[16] Chen X，Spaeth RB，Freeman SG，et al. The modulation effect of longitudinal acupuncture on resting state functional connectivity in knee osteoarthritis patients [J]. Mol Pain，2015，11（1）：1.

[17] Qiu J. Acupuncture as a complementary treatment in a patient with a wide range of diseases involving inflammation and underlying immune-system dysregulation syndrome [J]. Med Acupuncture，2015，27（1）：46-49.

[18] Lin L，Xu J，Zhu X，et al. Development on research of acupuncture effects on microcirculation [J]. Zhongguo Zhen Jiu，2015，35（2）：203-208.

[19] Herklotz M，Hanke J，Hnsel S，et al. Biomaterials trigger endothelial cell activation when co-incubated with human whole blood [J]. Biomaterials，2016，104：258-268.

[20] 梁東升.刺絡放血治療膝關節骨性關節炎模型兔的實驗研究[D].咸陽：陜西中醫學院，2013.

[21] 楊麗，袁秀麗.刺絡放血療法機理探討及研究進展[J].亞太傳統醫藥，2016，12（2）：67-69.

[22] 林景春.火針治療膝關節骨性關節炎臨床療效觀察[D].南京：南京中醫藥大學，2011.

[23] 王禹.電、溫針灸對兔模型膝關節骨性關節炎相關炎性因子含量影響的研究[D].沈陽：遼寧中醫藥大學，2013.

[24] 楊冬梅，林詩彬，梁振波，等.溫針灸治療膝關節骨性關節炎療效的超聲監測[J].重慶醫學，2016，45（27）：3860-3862.

[25] 武永利，張艷玲，唐朝.溫針灸對膝骨性關節炎患者血清中IL-17、IL-18表達影響的研究[J].遼寧中醫雜志，2013，40（5）：864-866.

[26] 吳穎，謝中意，孫士全，等.溫針灸與電針治療膝關節骨性關節炎療效比較Meta分析[J].山東中醫雜志，2016， 35（4）：320-324.

[27] 閻麗娟，付宏偉，趙悅，等.基于電針頻率的針刺鎮痛機理研究進展[J].上海針灸雜志，2016，35（1）：121-124.

[28] 王潔萍，徐麗麗.電針治療對兔膝骨關節炎軟骨的影響[J].河北醫藥，2016，38（6）：821-823.

[29] 喬鴻飛.超短波聯合電針療法對家兔膝關節骨性關節炎自由基代謝的影響[J].中醫雜志，2010，51（1）：52-54.

[30] 肖紅.針刀松解法對膝骨性關節炎兔軟骨基質金屬蛋白酶-3和Ⅱ型膠原蛋白表達的影響[J].上海針灸雜志，2016，35（11）：1353-1358.

[31] 張雷.針刀治療膝骨關節炎前后肌骨超聲軟組織影像學對比[D].北京：北京中醫藥大學，2013.

[32] Lotz M，Hashimoto S，Kühn K. Mechanisms of chondrocyte apoptosis [J]. Osteoarthritis Cartilage，1999，7（4）：389-391.

[33] 周攀，張建斌，王玲玲，等.不同灸溫的艾灸抗炎效應及TRPV1作用機制研究[J].中國中醫基礎醫學雜志，2015， 21（9）：1143-1145.

（收稿日期：2016-10-31 本文編輯：李亞聰）