柴芪湯對代謝綜合征大鼠血管損傷預防及治療的干預機制研究

陳麗如，劉源，張嘉琰，彭龍，張立平

(1.北京中醫藥大學東方醫院，北京 100078；2.北京中醫藥大學國際交流與合作處，北京 100029)

實 驗 研 究

柴芪湯對代謝綜合征大鼠血管損傷預防及治療的干預機制研究

陳麗如1，劉源1，張嘉琰1，彭龍1，張立平2*

(1.北京中醫藥大學東方醫院，北京 100078；2.北京中醫藥大學國際交流與合作處，北京 100029)

目的：觀察柴芪湯對飲食誘發的代謝綜合征(MS)模型大鼠血管損傷的預防及治療的干預效果，探討其血管保護機制。方法：將56只SPF級雄性SD大鼠隨機分為正常組、模型組、中藥預防組和中藥治療組，除正常組外其余各組用高鹽高脂高糖飲食喂養。中藥預防組從造模第一天開始給予柴芪湯[5.67 g/(kg·d)]；中藥治療組前8周使用蒸餾水灌胃對照，從第8周開始使用柴芪湯灌胃8周。分別于8周末和16周末檢測大鼠血清血糖及胰島素，評價胰島素抵抗情況，同時采用ELISA法檢測各組大鼠血清中sVCAM-1、sICAM-1、TNF-α及IL-6的水平，并取大鼠腹主動脈血管檢測NF-κB蛋白表達。結果：模型組大鼠血糖、胰島素、胰島素抵抗指數、血脂、血清sVCAM-1、sICAM-1、TNF-α及IL-6水平、血管NF-κB蛋白表達明顯高于正常組(P<0.05)；使用柴芪湯干預后各項指標均明顯低于模型組(P<0.05)；但早期預防組的各項指標較治療組的更具有優勢。結論：柴芪湯可能通過影響血清sVCAM-1、sICAM-1、TNF-α、IL-6的水平及NF-κB蛋白從而對MS血管損傷起到一定的干預效果，同時柴芪湯早期預防用藥比治療給藥效果明顯。

代謝綜合征；柴芪湯；血管損傷；預防及治療

代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)是以一組癥候群來定義的[1]，其主要表現為胰島素抵抗(insulin resistance，IR)、中心性肥胖、高血壓、高胰島素血癥及脂質代謝紊亂等。諸多文獻證實MS極大的增加了心血管疾病、糖尿病及各種因素死亡的風險[2-5]。MS與心腦血管病密切相關，是心腦血管疾病危險因子的聚集狀態，可最終導致心腦血管疾病惡性事件的發生[6]。課題組多年研究發現具有疏肝健脾、活血化瘀功效的柴芪湯對于慢性代謝性疾病的干預效果，本研究擬采用高鹽高脂高糖飲食誘導MS大鼠模型，探討柴芪湯對MS血管損傷預防及治療的干預機制。

1 材料與方法

1.1 實驗動物及飼料

SPF級SD雄性大鼠6～8周齡，體質量(200±20)g，共56只。購于北京維通利華實驗動物技術有限公司[合格證號：SCXK(京2012-0001)]。高鹽高脂高糖飼料(52.5%基礎飼料，10%熟豬油，10%蛋黃粉，2%膽固醇，10%奶粉，10%果糖，5%食用鹽，0.5%膽鹽)由北京科澳協力飼料有限公司提供。

1.2 藥品、主要試劑及儀器

柴芪湯(柴胡10 g，黃芪30 g，白術10 g，枳實10 g，三七粉3 g)由北京中醫藥大學東方醫院中藥房代煎制備。

葡萄糖(blood glucose，BG)、甘油三酯(triglyceride，TG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C)測試盒(中生北控生物科技股份有限公司)；胰島素放免試劑盒(北京華英生物技術研究所，批號20141201)；血管細胞黏附分子-1(sVCAM-1)、細胞間黏附分子-1(sICAM-1)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)及白細胞介素-6(IL-6)的ELISA試劑盒(武漢伊萊瑞特生物科技有限公司)；NF-κB p65(Sc-372)抗體(美國Santa Cruz公司)；β-actin抗體(TA-09)(中杉金橋生物技術有限公司)。

1.3 方法

1.3.1 動物飼養及干預

將56只大鼠適應性喂養1周后，按隨機數字表法隨機分為4組：正常組、模型組、中藥預防組，每組16只；中藥治療組8只。除正常組給予普通飼料外，其余三組均給予高鹽高脂高糖飼料喂養。自造模第1天開始每天灌胃1次，柴芪湯組給予柴芪湯5.67 g/(kg·d)(按“人和動物體表面積折算的等效劑量比值表”計算)，正常組及模型組給予10 ml/(kg·d)蒸餾水對照，中藥治療組在前8周給予蒸餾水對照，8周后給予柴芪湯治療觀察。

1.3.2 標本采集

大鼠自由進食、進水，持續給藥，于第8周末及第16周末各取材1次，每組每次取材8只(中藥治療組只在第16周取材)。末次給藥后禁食不禁水12 h，稱重后以10%水合氯醛溶液(4 ml/kg)腹腔注射麻醉，于腹主動脈取血，靜置1 h，置于離心機4℃，3 000 r/min離心15 min，分離上層血清，分裝后于-80℃冰箱保存待檢。取血完成后，仔細剝離腹主動脈，切取約1.0 cm左右的腹主動脈血管，用冰生理鹽水沖洗后立即轉置于凍存管中，-80℃冰箱凍存待用。

1.3.3 指標檢測及計算

用全自動生化分析儀(型號：日立7160)測定血清FBG、TG、TC、HDL-C、LDL-C;r-911全自動放免計數儀檢測FINS，操作步驟嚴格按試劑盒說明進行。穩態模型HOMA，計算胰島素抵抗指數(IRI)：(FBG×FINS)/22.5。按照ELISA試劑盒說明書進行VCAM-1、ICAM-1、TNF-α及IL-6的測定。

1.3.4 Western blot檢測NF-κB p65蛋白表達

將凍存的血管組織取出置于冰上，加入RIPA裂解液2 ml及20 μl PMSF，在冰浴下使用超聲勻漿機勻漿5 s/次，間隔5 s，共10次，至勻漿液均勻無顆粒為止。冰浴靜置1 h；4 ℃離心，30 000 r/min，10 min，提取上清液。BCA法定量后，將蛋白高溫變性，行聚丙酰胺凝膠電泳，轉移至PVDF膜，5%脫脂奶粉室溫封閉1.5 h。NF-κB p65抗體用5%脫脂牛奶稀釋(1∶500)，將PVDF膜浸于抗體稀釋液中，4℃過夜，洗滌后加二抗室溫孵育1.5 h，再次洗膜后滴加ECL發光試劑，曝光顯影，對條帶進行半定量分析，利用軟件讀取積分光密度值(OD)，以目的蛋白的OD值除以內參(β-actin)條帶的OD值作為最終結果進行統計。

1.4 統計學處理

2 結果

2.1 各組大鼠血清FBG、FINS及IRI比較

8周末模型組FBG、FINS較正常組明顯升高(P<0.05)，預防組干預8周FBG比模型組明顯下降，差異有統計學意義(P<0.05)。同時模型組大鼠IRI升高，與正常組比較有統計學差異，預防組IRI值較模型組降低，且有統計學差異。16周時各組大鼠FBG及FINS較8周時升高，模型組FBG、FINS及IRI與正常組比較差異具有統計學意義，預防組及治療組的各項指標較模型組明顯減低，但預防組及治療組兩組間差異無統計學意義。見表1。

表1 各組大鼠血清FGB、FINS及IRI比較

注：模型組與正常組比較，#P<0.05；與模型組比較，*P<0.05。

2.2各組大鼠血清血脂水平的比較

8周和16周均可見模型組與正常組比較TG、TC及LDL-C明顯升高(P<0.05)，HDL-C降低差異有統計學意義(P<0.05)；8周時中藥預防組TG、HDL-C及LDL-C較模型組有明顯改善(P<0.05)，但TC比較模型組差異無統計學意義(P>0.05)。16周時模型組TG、TC、HDL-C、LDL-C四項指標與正常組比較有統計學差異(P<0.05)；中藥干預16周后可見四項指標較模型組明顯改善(P<0.05)；治療組用藥8周與模型組比較TG、TC、LDL-C明顯降低，且具有統計學意義(P<0.05)，但HDL-C與模型組比較沒有統計學差異。預防組比治療組可更明顯降低血清TG(P<0.05)。見表2～3。

表2 8周各組大鼠血清血脂比較

注：與正常組比較，#P<0.05；與模型組比較，*P<0.05。

表3 16周各組大鼠血清血脂比較

注：與正常組比較，#P<0.05；與模型組比較，*P<0.05；與預防組比較，※P<0.05。

2.3 各組大鼠血清sICAM-1及sVCAM-1含量比較

如表4所示，8周模型組大鼠血清sICAM-1及sVCAM-1水平與正常組比較顯著升高(P<0.01)；預防組給藥后較模型組可顯著降低血清中sICAM-1及sVCAM-1水平(P<0.05)。16周模型組大鼠血清sICAM-1及sVCAM-1水平與正常組比較明顯升高(P<0.05)；預防組及治療組與模型組比較可明顯降低sICAM-1及sVCAM-1水平，差異有統計學意義；同時預防組較治療組具有更顯著的效果，差異具有統計學意義。

表4 各組大鼠血清sICAM-1及sVCAM-1比較

注：與正常組比較，#P<0.05；與模型組比較，*P<0.05；與預防組比較，※P<0.05。

2.4 各組大鼠血清TNF-α及IL-6含量

如表5所示，模型組大鼠血清TNF-α及IL-6水平與正常組比較顯著升高(P<0.01)；預防組給藥8周后，血清TNF-α及IL-6水平明顯降低，差異具有統計學意義。預防組給藥16周及治療組給藥8周后與模型組比較明顯降低了TNF-α及IL-6血清含量，且預防組較治療組有更明顯的優勢，兩組間差異具有統計學意義。

表5 各組大鼠血清TNF-α及IL-6水平比較

注：與正常組比較，#P<0.05；與模型組比較，*P<0.05，與預防組比較，※P<0.05。

2.5 各組NF-κB p65蛋白的表達情況

與正常組相比，模型組NF-κB p65蛋白在8周及16周表達均增強，差異具有統計學意義(P<0.05)；預防組NF-κB p65蛋白在8周及16周表達與模型組相比均降低，且具有統計學差異。16周治療組NF-κB p65蛋白表達較模型組比較沒有統計學差異。見表6及圖1。

表6 各組大鼠血管NF-κB p65蛋白表達

注：與正常組比較，#P<0.05，與模型組比較，*P<0.05。

圖1 各組大鼠血管NF-κB p65蛋白表達

3 討論

課題組長期致力于脾胃運化功能和慢性代謝性疾病的相關性研究，在結合臨床實踐基礎上選用柴芪湯來觀察其干預MS的相關作用。方中補中益氣的黃芪與疏肝解郁調暢氣機的柴胡，共為君藥；白術益氣健脾，配合黃芪共奏健脾助運化濕之效，為臣藥；另以理氣解郁活血化瘀之藥為佐使共同組成柴芪湯。

柴芪湯各組成藥現代藥理研究顯示：柴胡有效成分柴胡皂苷d可抑制小鼠血清TC、TG、LDL的升高，抑制小鼠高脂血癥的形成[7]。并且柴胡具有顯著的抗炎作用，對多種炎癥過程包括毛細血管通透性升高、炎癥介質釋放、白細胞游走和結締組織增生等均有一定的抑制作用[8]。黃芪有效成分具有抗動脈粥樣硬化[9-10]、抗血管內皮損傷[11]、降血糖[12]、多臟器保護等作用[13]，同時對代謝綜合癥及內皮功能障礙[14]具有保護作用。白術具有利尿、抗炎、抗凝血、保護心血管、減肥、降血糖[15]、抑制炎性因子及血管內皮生長因子的活性[16]。枳實具有抑制脂質過氧化[17]、抗血栓、抗氧化、抗菌、鎮痛、護肝和降血糖等作用[18]。多項研究發現三七總皂苷可通過降血脂，降低血清炎性因子、血漿黏度、紅細胞聚集指數及血漿纖維蛋白原水平等起到防治動脈粥樣硬化[19-23]；并且可顯著降低全血黏度、紅細胞聚集率、紅細胞壓積及血小板凝聚率起到防止血栓形成[24-27]。

既往研究表明，動脈粥樣硬化的發生發展與ICAM-1及VCAM-1等黏附分子的過度表達有關[28]。ICAM-1可使白細胞流動變緩，使其與血管內皮細胞的黏附力增強，炎癥細胞停留在浸潤部位的時間延長等介導并增強炎癥反應[29]。VCAM-1主要表達于血管內皮細胞巨噬細胞等部位，介導白細胞和血管內皮細胞的黏附游走滲出，并使該兩種細胞停留于損傷區[30]。本實驗中模型大鼠血清sICAM-1及sVCAM-1含量升高，預防組在給藥8周及16周時與模型組對比可明顯降低血清sICAM-1及sVCAM-1含量，治療組較模型組也有一定降低血清sICAM-1及sVCAM-1含量的作用，但其作用效果不如預防組。

MS還是一個系統性的低度炎癥狀態，炎癥存在于多個MS組分中，已經成為MS重要致病機制之一。TNF-α、IL-6與MS密切相關，當MS發生時，TNF-α、IL-6的水平增高[31]。當發生IR時，血中和脂肪組織中TNF-α過度表達，且與胰島素敏感性負相關[32]。諸多文獻證實IR時IL-6的表達生成增多與轉錄因子NF-κB信號途徑的激活有關[33-35]。Fernandez-Real等[36]發現IL-6與IR有關，且在控制體重指數、體脂含量后，其血漿IL-6水平仍與胰島素敏感性相關。使用柴芪湯干預后對比模型組可有明顯的效果，預防組降低TNF-α及IL-6含量的作用較治療組更佳。

NF-κB是一種分布和作用十分廣泛的真核細胞轉錄因子，參與細胞生長、分化、黏附、凋亡與炎癥反應，具有多向轉錄調節作用。NF-κB信號通路在胰島素抵抗各個階段里都可在不同的細胞里被激活[37]，同時也可激活多種免疫和炎癥反應有關的基因包括iNOS、TNF-α、IL-1、IL-6、ICAM-1和VCAM-1等[38]，調控相關基因的表達直接影響動脈粥樣硬化的起始和發展。動脈粥樣硬化是動脈管壁的一種病態，是由炎癥過程所控制的[39]，NF-κB調控的促炎通路與代謝性血管疾病緊密相關，有學者認為NF-κB是動脈粥樣硬化發生的始動機理之一[40]。柴芪湯的預防用藥效果明顯，在8周及16周與模型組比較都可明顯降低NF-κB蛋白的表達，但發病后給藥8周的治療組與同時期的模型組比較無統計學差異。可見中藥早期干預效果比發病后期治療效果更明顯。

對于MS的治療目前尚無特效藥物，西藥主要針對MS的各個組分進行治療，控制及降低其發展為心腦血管疾病的危險性。中醫藥治療疾病重視辨證論治，通過整體調節來改善人體的病理狀態，且副作用小，越來越受到人們的重視[41-44]。MS與心腦血管病關系密切，可明顯增高心血管疾病的發病風險[45]，最終導致心腦血管疾病惡性事件的發生，因此降低MS患者動脈粥樣硬化風險對預防惡性事件的發生具有重要意義。中藥復方具有多層次、多靶點作用優勢，早期干預對于MS動脈粥樣硬化有一定的防治效果，但其機理機制復雜仍是我們研究的方向。

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Protective and Therapeutic Mechanism of Chaiqi Decoction on Vascular Injury of MS Rats

CHEN Li-ru1, LIU Yuan1, ZHANG Jia-yan1, PENG Long1, ZHANG Li-ping2*

(1.Dongfang Hospital, Beijing University of Chinese Medicine,Beijing 100078,China;2.International Exchange and Cooperation Office, Beijing University of Chinese Medicine,Beijing 100029,China)

Objective:To observe the effect of Chaiqi decoction on vascular injury of metabolic syndrome rat models and to investigate its mechanism. Methods：The rats were randomly divided into a normal group,a model group, a prevention group and a treatment group. The rat models were established by feeding high fat, high sugar and high salt diet for 8 weeks. The prevention group was given Chaiqi decoction [5.67 g/(kg·d)] from the beginning of modeling, and the treatment group was given Chaiqi decoction since the 8thweek. The blood glucose and insulin were detected at 8thand 16thweeks. The levels of sVCAM-1,sICAM-1,TNF-α and IL-6 in serum were measured by ELISA,and the protein expressions of NF-κB in the vessel were detected by Western blot. Results：Compared with that of the normal group, the blood glucose, insulin, insulin resistance index, the levels of sVCAM-1,sICAM-1,TNF-α and IL-6 in serum, the protein expressions of NF-κB in vessel were significantly increased in model group(P<0.05). All the indexes of the prevention group and treatment group were lower than those of the model group,and the difference was statistically significant(P<0.05). The indexes of prevention group had more advantages than those of the treatment group. Conclusion：Chaiqi decoction has some active effects on the MS vessel injury by reducing the levels of sVCAM-1,sICAM-1,TNF-α and IL-6 in serum and the protein expressions of NF-κB in vessel. Using Chaiqi decoction at early stage as a prevention can have a better result than as a treatment.

Metabolic syndrome; Chaiqi decoction; Vessel injury; Prevention and treatment

國家自然科學基金資助項目(No.81273695)；高等學校博士學科點專項科研基金項目(No.20130013110016)

陳麗如(1987-)，女，博士研究生，主要研究方向：中醫藥防治慢性代謝性疾病。

張立平*(1963-)，女，博士，教授，主任醫師，博士研究生導師，主要研究方向：中醫藥防治慢性代謝性疾病。

2016-06-30

R285.5

A

1002-2406(2017)03-0039-05

修回日期：2016-07-10