注射用七葉皂苷鈉制劑的相關質量研究

張慶昆

摘要：目的：通過對本公司生產的32批注射用七葉皂苷鈉藥品檢驗情況的實際考察分析，總結注射用七葉皂苷鈉的質量現狀及存在問題，并建立注射用七葉皂苷鈉質量分析方法。方法：以2015年版的《中國藥典））中對應的標準檢驗方法為依據，采用堿水解一酸滴定的方法測定注射用七葉皂苷鈉中皂苷的總含量，結合探索性的研究檢驗所抽取的樣品，采用卡氏法測定水分，通過高效液相色譜法進行本品的主要含量、有關物質及構型比例的測定，并進行相應的探索性研究。設定色譜柱條件為ODSHYPERSIL-C18色譜柱（4.6mm×250mm，5μm），以0.05%三氟乙酸溶液一乙腈（65：35）作為流動相，設定流速為1.0mL/min，對本次試驗的結果進行比較分析。結果：按照法定檢驗標準及探索性研究方法進行檢驗，生產的32批樣品均合格，合格率為100%。結論：整體分析，本廠所生產的該藥品質量狀況良好，但現行的法定檢測標準在檢測的靈敏度、準確性及專屬性方面有待完善和加強，以便更全面的控制產品質量。

關鍵詞：注射制劑；七葉皂苷鈉；質量分析

從天師栗（七葉樹科植物）的成熟果實（娑羅子）中提取而得的三萜皂苷鈉鹽被制成藥物七葉皂苷鈉，其中七葉皂苷是該藥的主要成分。由于七葉皂苷水溶性差，故而取水溶性好的鈉鹽作為注射制劑，七葉皂苷鈉有良好的抗炎、消水腫、抗滲出的功能，同時有助于增加靜脈張力改善血液循環。臨床上廣泛應用于術后的輔助消炎、消水腫和慢性靜脈功能障礙等疾病，效果顯著。目前，該藥物在提取的同時得到約30多種其他皂苷類成分，采取有效的方法確定七葉皂苷鈉原料中其他的化學成分組成并能對其進行控制，是注射用七葉皂苷鈉等成品制劑保證產品質量及安全性的重要課題。

高效液相色譜（HPLC）法作為藥物分析中常用的一種檢測分析方法，利用不同組分被載體流動相攜帶時對應的移動的速度不同，通過高壓輸液泵輸送待測物質，來分離和檢測待測物種的不同組分。本次試驗通過對本公司生產的32批次注射用七葉皂苷鈉的質量進行分析，總結本公司該藥品的質量現狀及存在的問題，并在技術上為藥品質量的提高和監管的全面提供依據。

1.基本信息

目前七葉皂苷鈉成品的市售劑型主要有注射劑、注射用粉針劑、凝膠劑及片劑等，其中本品的注射用粉針劑應用最為廣泛，常見規格為5mg或10mg的白色凍干塊狀物。據國家食品藥品監督管理總局網站上數據庫的記錄，國內共有17家企業生產注射用七葉皂苷鈉，34個批準文號。本次對我公司生產的32批次有效樣品進行檢測，涉及2個批準文號，樣品100%確認。

2.以現行標準為依據進行檢驗及結果的分析

七葉皂苷鈉含量的測定采用堿水解一酸滴定的方法測定，檢測結果顯示七葉皂苷鈉的含量在標示量的97.9%～101.5%，全部合格。該方法可有效的檢出三萜皂苷鈉鹽的混合總量，但對于B構型的主要活性成分含量無法區分，不能反映藥品有效成分中互為異構體的4個組分的具體含量及比例；同時，水分、相關物質及藥品的含量是否均勻等不能通過此類方法有效的控制，按照法定的方法檢驗，所有檢測項目的檢測結果滿足國家標準的要求。

3.探索性研究

3.1有關物質、含量測定與構型比例

3.1.1儀器與試藥安捷倫1260 Infinity液相色譜系統（自動進樣器），配套光學設計的UV檢測器，設定色譜柱條件為ODS HYPERSIL-C18色譜柱（4.6mm×250mm，5μm），以0.05%三氟乙酸溶液-乙腈（65：35）作為流動相，設定流速為1.0mL/min，紫外檢測波長220nm，柱溫40℃，試驗用水為超純水，乙腈為色譜純，其余所用分析試劑均為分析純，本公司生產的32批次藥品均為試驗樣品。

3.1.2實驗方法與結果

精密稱取混勻后的注射用七葉皂苷鈉內容物，加35%乙腈溶液溶解并制成2.5mg/mL的七葉皂苷鈉溶液作為供試品。取七葉皂苷鈉對照品適量，用35%乙腈溶液溶解并稀釋成濃度為1.25mg/mL、2.5mg/mL、5.0mg/mL的七葉皂苷鈉系列對照品溶液。

以七葉皂苷鈉4個組分（A、B、C、D）異構體峰面積之和作為總量的響應值，通過標準曲線計算出七葉皂苷鈉的總含量，有關物質的量用歸一化法進行詳細計算；取β構型的七葉皂苷鈉A和七葉皂苷鈉B峰面積之和與七葉皂苷鈉C、D峰面積的和進行比較，算出β構型與α構型在本品中所占的比例

在測定完32批次樣品后，可得出有關物質的歸一化結果為2.85%～18.7%，RSD為50%；七葉皂苷鈉4組分異構體含量不均，離散性大，與法定檢驗含量測定結果有明顯的差異；α構型與B構型的比例測定結果介于0.23-1.28，RSD為28%。

3.1.3實驗結果分析

在實驗過程中，根據出峰情況及峰面積的大小來看，七葉皂苷鈉中的其他雜質非常多且與七葉皂苷鈉的峰間距較近，可能為是在結構上與七葉皂苷鈉比較相似的其他三萜皂苷類化合物。本探索性研究可以將七葉皂苷鈉的A、B、C、D4個組分的異構體含量進行分別計算，并以此算出每只樣品份總皂苷含量，與法定檢測方法相比更準確的標示了具有活性成分含量的β構型七葉皂苷鈉的含量，并且可以計算出樣品含量的均勻度，由于生產工藝及藥物的原料來源不同，各批次間的藥品構型比例差異很大，從而導致該藥臨床效果差異明顯。通過此方法對七葉皂苷鈉的質量進行控制可在很大程度上提高藥品的質量及構型比例，從而改善該藥的臨床應用效果，保證產品的質量，提高藥物的安全性。

4.總體質量評價及建議

沈芊等學者對注射用七葉皂苷鈉中七葉皂苷鈉A和B的含量進行了測定，結果顯示酸堿中和滴定法用于總量的測定專屬性差，且精密度容易受到多種因素的干擾，國家標準以此方法測定七葉皂苷鈉的含量很難達到全面控制產品質量的目的。本次試驗也通過認真的分析對比，認為高效液相色譜法可在注射用七葉皂苷鈉的質量分析上更準確的測定該藥品中4組分異構體各自的含量，并能根據計算得出活性組分所占的比例，從而可以進一步提高藥物的有效組分含量，提高藥物的質量和安全性，能更有針對性的對該藥品進行深度的研究和利用，臨床上有良好的影響。同時建議在藥物的生產上應進一步改進生產工藝，提高藥品的純度及有效成分含量；通過不斷深入的研究提高藥品的臨床安全有效性，擴展藥品的適用領域，發現藥物的更多用途，嚴把質量關，在法定檢測標準的基礎上增加構型比例、含量均勻度、有關物質等檢查項目，進一步改善藥品的質量，為社會創造更多的效益。