紅斑狼瘡皮疹發病機制的研究進展

宋新志

摘要：紅斑狼瘡（LE）是一種典型的自身免疫性結締組織病，發病緩慢、隱匿，主要或者唯一的臨床表現就是皮膚損害，常累及患者全身系統和器官。目前關于紅斑狼瘡皮疹具體的發病作用機制還未完全明了，但相關研究認為其發病的影響因素包括環境因素、遺傳因素、自身免疫因素等因素，特別是與自身抗體介導的免疫性損傷有主要關系。

關鍵詞：紅斑狼瘡；皮疹；免疫；發病機制

紅斑狼瘡（LE）屬于一個病譜性疾病，是一種典型的自身免疫性結締組織病，發病緩慢、隱匿，皮膚損害是其主要的臨床表現，還有貧血、發熱、日光過敏、腎炎、血管炎等癥狀表現，常累及患者全身系統和器官。目前，紅斑狼瘡主要可分為系統性紅斑狼瘡（SLE）、盤狀紅斑狼瘡（DLE）、亞急性皮膚型紅斑狼瘡（SCLE）以及深在性紅斑狼瘡（LEP）、藥物性紅斑狼瘡（DIL）和新生兒紅斑狼瘡（NLE）等亞型。由于目前紅斑狼瘡的發病機制和影響因素還不是完全明確，也無法做到完全治愈患者，因此為了能夠對該病的相關研究和治療做出一定的參考意義，本文綜述了紅斑狼瘡皮疹方面的研究進展，現報道如下。

1流行病學

紅斑狼瘡的發病在地區、性別、年齡、種族等方面的差異很大，一般在臨床上，女性患者遠遠多于男性患者，呈現出9：1的發病比例[1]，并且在40歲以前的發病患者居多，有研究表明育齡期女性占發病患者總數的80%。在我國，SLE的患病率約為每10萬人中就有70～100例的患者[2]。但全球的平均患病率大約在12～40/10萬人。黑人中的發病率更高，達到100/10萬人。隨著近年來對于該病的發病機制和治療的相關研究，SLE患者的生存率也在不斷的提高，達到5年/93%，10年/85%的生存幾率[3]。

2影響因素和發病機制

目前，關于本病的發病機制和影響因素還不是十分明確，但多數學者都認為和患者所在的環境、遺傳、免疫和自身激素分泌等有關。特別是免疫學因素，在其中起著極其重大的作用，參與了患者病理發展的主要過程。

2.1環境因素 紫外線、病毒、細菌、化學藥物等都屬于引起紅斑狼瘡發病的外在環境因素，他們可能通過某些方式參與并介導了該病的發生發展過程。這些環境因素中，紫外線被認為與紅斑狼瘡皮疹的發病存在著密切的關聯性。這是由于紫外線能夠引發DNA發生變化，并且脫離細胞核聚集到真皮基底膜中，引發機體T淋巴細胞的免疫反應，而使得皮膚損害和炎癥的發生。同時，紫外線還可以凋亡和釋放皮膚細胞因子，刺激促炎因子釋放，如TNF1、IL-1、IL-6、Hsp70、HSP90等[4]。Furukawa F等[5]研究表明，紫外線還能夠影響吞噬細胞吞噬凋亡的角質細胞，使得他們發生累積現象，進而釋放出自身免疫抗體，增加炎性的皮膚損害的發生環境，并且紫外線也會刺激角質細胞表達snRNP，進而刺激B細胞產生促炎介質；同時凋亡細胞還會表達出抗SSA/Ro和抗SSB/La，會刺激TNF的分泌增加，這些都與LE的皮膚損害密切相關。

感染也是觸發LE的一個重要因素，這在近年來的大量研究中都有表明。感染一般是由于病毒、細菌等入侵機體而引發的一種局部或者全身的一種炎性反應，作為一個重要的外界刺激因素，可以是本病加重或者誘發，這其中EB病毒感染是最為常見的一種。EBV能夠模擬機體自身抗原Ro，引發交叉反應而出現自身免疫，同時還會誘導抗體kaRo的產生，這會引發SLE。如已有研究表明，SLE患者常會伴有巨細胞病毒和細小病毒B19感染，而該病毒與抗磷脂抗體和抗心磷脂抗體有著直接的形成關系[6-7]。

2.2遺傳因素 已有的遺傳學研究表明，SLE的遺傳傾向很強。同卵雙胞胎的同病率是24%～65%，異卵雙胞胎的同病率僅為2%～9%，并且同胞胎的患病率20倍高于普通人群。這在近年來的遺傳基因研究中也有相關發現，與紅斑狼瘡皮疹發病存在密切關系的有HLA A1/B8/R3/DQ2/DRW52/C4null、STAT4、PD-1、PAI21、PT-PN22、FcrR 2A/3A以及雌激素受體基因和凋亡基因等。比如與DLE皮損存在密切關系的有A1、B8、B7、DR2、DR3；與患者環形紅斑皮損存在聯系的有HLA-B8 、HLA-DR3 和 SCLE；DRB、免疫球蛋白G的Fc段基因與紅斑狼瘡皮疹的發病有關； PD-1能夠誘導激活的骨髓細胞和成熟的淋巴T、B細胞表達以酪氨酸為基礎的具有免疫抑制作用的免疫受體基因啟動序列ITSM，而這是紅斑狼瘡皮疹的易感基因。PT-PN22是細胞內蛋白質酪氨酸酶，具有編碼細胞質中的磷酸酯酶、抑制淋巴T細胞的活性，也與紅斑狼瘡皮疹的發病有關[8]。

2.3免疫學因素 紅斑狼瘡皮疹的另一個重要發病因素就是免疫調節障礙。多項研究都表明，在紅斑狼瘡患者的體內存在著多種多樣的、復雜的異常免疫調節機制，包括獲得性和固有性免疫調節異常、細胞和體液免疫調節異常等。如系統性炎癥反應、淋巴細胞和淋巴因子等等，關于免疫調節異常方面的研究還有待進一步發展。

近年來的大量研究都發現，紅斑狼瘡皮疹患者的血清中存在著大量的自身抗體，而自身抗體的產生于淋巴T細胞和B細胞直接關聯，這就說明了該病患者的B細胞和T細胞活性與功能存在異常。T細胞是具有調節機體免疫功能的作用，它的異常激活，可以促使毒性淋巴細胞浸潤表皮細胞基底膜帶細胞，誘導該細胞發生凋亡，引發該病的發生，這在關于CLE患者皮損部位采樣組織中發現高密度T細胞毒性細胞的研究可以證實。該類CD4+T細胞能夠表達細胞因子受體CCR4和皮膚淋巴細胞抗原，同時和CD8+T細胞都可以引導趨化因子受體CXCR3，這會引起自身抗原免疫耐受缺失和免疫耐受打破以及細胞凋亡增加的發生。這都會導致抑制性和輔助性的T細胞的平衡受體破壞，引發該病的發生。而且，擴散到真皮層的T淋巴細胞也會和細胞的DNA起到某種反應，釋放出淋巴因子，這會直接導致皮損的發生。B細胞具有產生抗體作用抗原的直接免疫作用，受到T細胞的調節，主要是受到濾泡輔助性T細胞所產生的IL-21 和表達的CD40控制。B細胞的過度增殖和活化會造成自身抗體的大量產生，引發免疫異常。如白細胞介素10（IL-10）的介導調節功能異常，引起B細胞介導的免疫耐受，引發相關炎癥的發生；IL-6能夠促進免疫球蛋白的合成，是一種B細胞的分化和生長因子，這也與系統性紅斑皮疹的發病有關[9-11]。

在表皮免疫系統中還有一個主要的細胞是LC（朗格漢斯細胞），它的表面具有C3b、C3d、C4b 及 IgG Fc 受體和la抗原，具有抗原呈遞作用和特異性吞噬功能。研究發現該病患者表皮細胞中LC發生了明顯的形態學改變，樹狀突消失，密度減少，部分形態畸形。猜測可能的機制是由于LC受到毒性T細胞的作用而發生溶解，補體介導產生的毒性抗原抗體等，使得炎癥反應過程延長。還有pDCs（漿液性樹突細胞）會分泌IFNα，使得增強T效應細胞功能增強的IFN產物（IRF5、IRF7、MxA、CXCL9、CXCL10）上調，抑制了Treg功能，自身免疫反應被誘導發生。還有細胞因子如IFNα、IFN-γ、TNF-α等也與紅斑狼瘡皮疹發病機制密切相關，其中以能夠分泌趨化因子（CXCL9、CXCL10等）的Th1為主，這些在紅斑狼瘡患者的皮損表皮和真皮中都重度存在。TNF-α產生的主要根源是角質細胞皮膚炎癥過程，這也與該病的發生有著重要的聯系[12]。

另外，在紅斑狼瘡皮疹的發病機制中還有一個重要的因素是自身抗體的因素，這在相關的關于紅斑狼瘡患者血液的研究中都被提及，就是抗 SS-A/Ro 抗體、抗雙鏈 DNA 抗體 （dsDNA）、抗核抗體 （ANA）。Furukawa [7-9]的研究發現光敏性皮膚型LE與抗非組蛋白性核蛋白 SS-A/Ro、SS-B/La密切相關。同時在CLE患者的皮膚組織中發現許多Ro52陽性細胞，這是SS-A/Ro的一種主要亞型，它能夠與多數促炎因子共存，是由角質壞死細胞分泌，并被抗原提呈細胞識別，增加促炎反應，影響T、B的功能和活性、破壞免疫反應，導致自身免疫反應的可能性增加，引發紅斑狼瘡的發生[13-14]。

2.4自身激素因素 紅斑狼瘡的發病人群中以女性患者為主，受到性別的影響很大，因此，與患者自身激素的分泌存在緊密的關系，但相關的研究機制還不是特別確定明確。由于女性患者體內的雌激素分泌較多，因此，關于雌激素的研究也有較多的研究。相關研究認為雌激素也是機體免疫調節功能中的一個重要因素，它能夠抑制細胞活性、降低患者自身的免疫耐受性、增加自身抗體得形成和活性。同時會對巨噬細胞吞噬凋亡細胞等能力產生弱化性的影響，加速細胞凋亡的發生和自身抗體得產生。有研究發現，隨著孕期延長，懷孕的紅斑狼瘡患者的狼瘡活性反應增加，患者血清水平會發生變化，血清中的雌二醇異常降低。有研究發現，雌二醇的前體物質睪酮會對免疫反應產生抑制作用，在相關研究中，對患者采取睪酮治療，使得患者的紅斑狼瘡癥狀得到緩解。同并且在某些攜帶有PpXx基岡型的患者研究中發現，該類患者多伴有皮疹和關節炎，而這種基因型屬于雌激素受體ER的多態性的表現。同時還有研究發現，僅在女性活動性 SLECD4+T 細胞中表達的CD40LG存在過度表達的現象，這會是刺激B細胞產生大量抗體，進而誘導該病的發生。但關于雌激素的具體作用，還是不能特別肯定[15]。

3總結

關于紅斑狼瘡皮疹的發病機制十分復雜，其發病作用機制也不是某種單一因素引起，而是一種系統性的、復雜的、有多種因素共同作用所造成的。其中環境因素、遺傳因素、免疫因素和自身激素因素等都是對該病發病產生作用的因素?？傊?，紅斑狼瘡的發病機制是多種因素多重作用共同構成的，還需要繼續系統性的研究，才能對本病的發病機制和影響因素做出清楚的認知，才能更好的治療和預防該病的發生。

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