生酮飲食治療線粒體腦肌病（MELAS）的臨床療效觀察

王四美+張元鳳+陸燕芬+奚佳銘+王春梅+王曼+陳育才

摘要：目的 探討生酮飲食療法治療線粒體腦肌病（MELAS）的臨床療效，提高臨床醫生對生酮飲食及線粒體疾病的認識。方法 本文對2例明確診斷為線粒體腦肌病（MELAS）伴有癲癇的患兒進行生酮飲食并隨訪，對比生酮飲食前后患兒的臨床癥狀、頭顱影像學、腦電圖等方面的臨床變化，并分析生酮飲食對改善線粒體腦肌病臨床癥狀的作用機制。結果 1例MELAS患兒臨床乳酸持續升高、反復發作性頭痛伴嘔吐、癲癇發作、影像學監測出現新的病灶。經過生酮飲食1月后，頭痛嘔吐癥狀消失，乳酸恢復正常，影像學未見明顯改善。另1例MELAS患兒臨床反復抽搐發作，生酮10個月，無抽搐發作，影響學提示顱內異常信號影較前明顯縮小。結論 生酮飲食可以作為治療線粒體病的輔助治療的方法，是安全有效的，尤其是降低血乳酸水平及減少臨床的抽搐發作。

關鍵詞：生酮飲食；線粒體；線粒體腦肌病；兒童

線粒體廣泛存在于生物體細胞內， 它通過呼吸鏈酶系統、氧化磷酸化酶系統及三羧酸循環酶系統進行生物氧化，產生三磷酸腺苷（ATP），是人體能量的主要來源。線粒體疾病的臨床表現多種多樣，常伴有癲癇發作，多見于兒童。在報道的確診的線粒體病患者中，癲癇的發生率為35%～60%[1]。MELAS是線粒體腦肌病的一個亞型，其臨床特征是肌病、腦病、乳酸血癥和卒中樣發作，癲癇為主要臨床表現，包括局灶性或全身性發作[2]。MELAS的治療效果不理想，目前主要是對癥處理，給以抗癲癇藥物、抗氧化劑、呼吸鏈因子、維生素及生酮飲食等。生酮飲食療法由于通過脂肪酸分解代謝途徑提供能量，理論上可以用于MELAS 患者的治療，國外有1例報道[3]，國內還沒有相關的資料，我們治療了兩位患者，取得一定的效果。臨床隨訪發現生酮飲食不僅能良好的控制該病的癲癇癥狀的發作，而且對緩解頭痛、降低體內乳酸也有很大幫助。

1臨床資料

病例1：男孩，8歲，反復抽搐、頭痛、嘔吐1年余，抽搐表現為雙眼向右凝視，右側肢體屈曲強直抽動，口唇發紺，無大小便失禁，持續1 min左右緩解，每次病程抽搐數次，每月均有發作，頭痛為隱痛，右側顳區為主，入睡后緩解，伴有反復嘔吐，非噴射性，胃內容物。查體左側肢體肌力，肌張力略低，神經病理反射征（-），多次查血乳酸波動在5.1～9.0 mmol/L之間，丙氨酸氨基轉移酶29～513 U/L，尿氣相質譜示乳酸尿癥，頭顱MRI增強示右側顳枕頂部大片異常信號；MRS示病變區出現乳酸峰。動態腦電圖示見較多量3-5Hzδ、θ活動短段發放，未見癇樣波發放。2014年8月1日起口服奧卡西平抗癲癇治療，效果不佳。2015年8月我院診斷為線粒體腦肌病（MELAS）、癲癇（繼發性、局灶性）、肝功能損傷。2016年3月底開始生酮飲食至今，因患兒臨床有嘔吐癥狀，故起始飲食以2：1比例，并逐漸調整至4：1，飲食包括奶、餅干、罐頭，外加青菜魚配餐，患兒血酮維持在2～3 mmol/L，血糖水平維持5.0 mmol/L左右，除偶爾有腹痛外無其他不適，臨床隨訪發現生酮飲食1個月后血乳酸降至正常范圍2.15 mmol/L且維持至今，頭痛嘔吐癥狀逐漸緩解并消失，無抽搐發作，MRI復查見新發小病灶，見圖1，圖2。左側肢體肌力無明顯改變，腦電圖改善尚不明顯，學習及與人交流能力較前好轉。

病例2： 女孩，12歲，反復無熱抽搐10月余，抽搐表現多樣，時為左側口角伴左側頭眼及上肢持續抽動，時為右側口角伴右側頭眼及上肢持續抽動，發作時呼之可應，持續1～2 min緩解，緩解后口齒不清，每天10余次，痙后伴同側肢體運動不良，無頭痛，無嘔吐等癥狀。2015年1月診斷為線粒體腦肌病（MELAS）、癲癇（繼發性、局灶型）。查體無特殊。血乳酸、肝腎功能正常，MRI增強示顱內腦回多發異常信號，雙側側腦室增大。腦電圖示兩側有大量高幅θ波、a波持續性發放，兩前部明顯。2015年8月底開始奧卡西平抗癲癇治療，抽搐發作基本控制。2015年10月起開始嘗試生酮飲食，以3：1飲食比例開始偶有嘔吐或腹痛癥狀，予以對癥處理后好轉，后經過營養師的精細調節及指導，現患兒飲食比例為4：1，血酮水平在3 mmol/L左右，血糖水平維持4.9mmol/L左右，生酮至今無抽搐發作。2016年5月復查頭MRI示腦回異常信號較前明顯縮小。腦電圖仍以θ波為主。

對于MELAS綜合征的治療，目前以控制臨床癥狀和預防腦卒中樣發作為目的，主要提供氧化呼吸鏈的輔酶， 促進能量代謝。然而這些效果都不理想，生酮飲食提供一種新的輔助手段。在日常飲食條件下，機體攝入碳水化合物轉化為葡萄糖，葡萄糖進入氧化磷酸化途徑生成ATP來維持生命活動。低糖攝入條件下（如饑餓、高脂肪飲食），機體通過脂肪水解供能：脂肪酸在肝臟中通過β氧化生成酮體：乙酰乙酸、β- 羥丁酸和丙酮酸，這些物質被轉運到其他組織器官中代替葡萄糖作為ATP 的來源[4-5]。由于生酮飲食以脂肪取代碳水化合物作為主要供能物質，脂肪酸B-氧化作為機體主要的代謝途徑，直接產生酮體，并可使脂肪酸升高以及糖酵解減少等全身性變化。理論上對有氧葡萄糖氧化受損的如MELAS的患者，酮體可提供替代能量供應中樞神經系統和其它組織，典型例子是生酮飲食已經被建議為治療丙酮酸脫氫酶缺乏、葡萄糖轉運蛋白1 缺乏綜合癥引起的臨床癥狀[6]。

已經有證據支持生酮飲食可用于伴有線粒體呼吸鏈復合物缺陷癲癇的患者，Kang 等最近研究了生酮飲食對線粒體呼吸鏈復合物缺陷伴難治性癲癇的療效和安全性，研究發現14例患者長期生酮飲食后，7例患者在開始使用生酮飲食后驚厥癥狀消失，3例患者未再復發。1例患者發作頻率減少了90%、2例患者的發作頻率減少了50～90%；2例Leigh病患兒因治療效果不理想或合并癥而停止生酮飲食，最后作者的結論是生酮飲食對合并同時伴有線粒體呼吸鏈復合物缺陷頑固性癲癇是安全和有效的治療方法[7]。

生酮飲食治療MELAS 的機制目前尚不明確，推測可能同以下有關：①已經發現生酮飲食可以導致細胞內選擇而導致減少突變的DNA，從而改變呼吸呼吸鏈酶系統的功能[8]。因此，生酮飲食有可能可以選擇性增加患者好的線粒體DNA，減少突變的DNA。②通過對來自患者的誘導干細胞的模型或者3243突變的患者的骨骼肌和前腦皮層的研究，均闡明3243突變可以導致Complex I缺乏，生酮飲食可能由于增加脂肪酸的beta氧化，提高了NADH+H+： FADH2的比例，繞過缺乏的complexI，而促進了電子鏈的轉運，以達到改善線粒體的功能。 我們的兩例MELAS患者， 基因檢查均為3243A>G 突變，病例1雖然經過半年的多種維生素及左旋精氨酸的治療，仍然反復出現發作性頭痛，癲癇控制效果差，卒中樣發作反復出現，乳酸持續高于正常，最后患者進行生酮飲食1月后，頑固性癲癇得以控制，乳酸恢復正常，卒中樣發作不再出現，觀察3月后未再出現驚厥癥狀，患者目前可以正常上學。表明生酮飲食對MELAS病出現臨床癥狀有有效的輔助治療作用。病例1乳酸恢復正常，顯示酮體可能可以促進乳酸的轉化，雖然機制尚不清楚，但是一個很重要的發現，需要進一步的研究。

總結，從我們的經驗和國外的文獻報道，生酮飲食可以作為治療線粒體病的輔助治療的方法，是安全的，可以改善MELAS患兒的臨床癥狀，尤其是降低血乳酸水平及減少臨床的抽搐發作，但影像學的研究還需要進一步隨訪觀察。這里必須強調的是我們目前只有兩例患者，雖然在治療中未發現明顯的副作用，但病例數太少，觀察時間不足為其缺點。

參考文獻：

[1]Avula S，Parikh S，Demarest S，et al.Treatment of Mitochondrial Disorders[J].Current Treatment Options in Neurology，2014，16（6）：1-20.

[2]El-Hattab A W，Adesina A M，Jones J，et al.MELAS syndrome：Clinical manifestations，pathogenesis，and treatment options[J].Molecular Genetics &Metabolism，2015，116（1-2）：4-12.

[3]Steriade C，Andrade D M，Faghfoury H，et al.Mitochondrial encephalopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes （MELAS） may respond to adjunctive ketogenic diet[J].Pediatric Neurology，2014，50（5）：498-502.

[4]Lee E，Kang H C，Kim H D.ERRATUM：Ketogenic Diet for Children with Epilepsy：A Practical Meal Plan in a Hospital[J].Clin Nutr Res， 2016，5（2）：141.

[5]Eun S H，Kang H C，Kim D W，et al.Ketogenic diet for treatment of infantile spasms[J].Brain&Development，2006，28（9）：566-571.

[6]Wexler I D，Hemalatha S G，Mcconnell J，et al.Outcome of pyruvate dehydrogenase deficiency treated with ketogenic diets.Studies in patients with identical mutations[J].Neurology，1997，49（6）：1655-1661.

[7]Kang H C，Lee Y M，Kim H D，et al.Safe and effective use of the ketogenic diet in children with epilepsy and mitochondrial respiratory chain complex defects[J].Epilepsia，2007，48（1）：82-8.