平均血小板體積在高風險冠狀動脈介入治療患者中對抗血小板治療低反應的預測價值

李夢云，丁曉梅，孔祥勇，陳鴻武，朱紅軍，趙家鑫

(安徽醫科大學附屬省立醫院心內科，合肥 230001)

·論著·

平均血小板體積在高風險冠狀動脈介入治療患者中對抗血小板治療低反應的預測價值

李夢云，丁曉梅，孔祥勇，陳鴻武，朱紅軍，趙家鑫

(安徽醫科大學附屬省立醫院心內科，合肥 230001)

目的 通過分析行高風險冠狀動脈介入治療(PCI)的患者中，其平均血小板體積(MPV)與抗血小板藥物(阿司匹林及氯吡格雷)反應性的關系，以期了解MPV對兩種藥物治療低反應的預測價值。方法 選取住院治療的急性冠脈綜合征(ACS)且行高風險PCI治療的患者共74例。所有患者入院時即給予阿司匹林300 mg，氯吡格雷300～600 mg，次日開始予阿司匹林100 mg/d，氯吡格雷75 mg/d的維持治療。負荷量給藥24 h后采用血栓彈力圖(TEG)檢測阿司匹林及氯吡格雷對血小板的抑制率。以花生四烯酸(AA)誘導的血小板聚集抑制率<50%作為阿司匹林低反應的指標，據此將患者分為阿司匹林低反應組(AL)和阿司匹林敏感組(AS)，以二磷酸腺苷(ADP)誘導的血小板聚集抑制率<30%作為氯吡格雷低反應的指標，將患者分為氯吡格雷低反應組(CL)和氯吡格雷敏感組(CS)，分別比較不同藥物兩組之間臨床資料、生化指標、手術相關資料及MPV水平。結果 共有27例(36.5%)患者發生CL，21例(28.4%)患者發生AL。CL組的MPV水平顯著高于CS組，同樣AL組的MPV水平也顯著高于AS組(均P<0.05)。單因素分析得出MPV增高是AL的獨立預測因素。Logistic回歸分析得出，CL的發生與MPV增高也有密切關系(OR=4.170，95%CI：1.971～8.823，P<0.01)。根據受試者工作特性分析，MPV預測CL、AL的最佳截點分別為9.95 fL和10.65 fL，敏感性為100%和81.0%，特異性為55.3%和37.7%(CL曲線下面積：0.861，95%CI：0.779～0.942，P<0.01；AL曲線下面積：0.732，95%CI：0.609～0.856，P=0.002)。結論 在高風險PCI的患者中，高MPV水平是CL、AL的獨立預測指標。

急性冠狀動脈綜合征;心肌血管重建術;血小板聚集抑制劑;敏感性與特異性

急性冠脈綜合征(ACS)是由于動脈粥樣硬化斑塊破裂繼發血栓形成，導致冠狀動脈血流部分或完全受到限制，從而引起急性心肌缺血或損傷的一組綜合征[1]。在美國每年有超過78萬人群發生ACS[2]，我國人群因ACS，尤其是急性心肌梗死住院及死亡的發生率也呈逐年升高的趨勢[3]。ACS由于發病急、進展快，臨床表現從胸痛、胸悶至心律失常、心力衰竭甚至猝死而各不相同，成為心血管疾病的主要急癥。經皮冠狀動脈介入治療(PCI)作為ACS患者行冠狀動脈血運重建的主要方法，可以有效地降低死亡率，提高患者的生活質量。

雙聯抗血小板治療(DAPT)，即聯合乙酰水楊酸和二磷酸腺苷受體拮抗劑，已成為ACS最基本的治療方法。對于PCI術后患者，DAPT可以有效預防支架內血栓形成，被指南推薦至少應堅持12個月[1]。但研究人員發現即使遵循指南規定堅持雙聯抗血小板治療，仍有部分患者會出現支架內血栓形成，雖然發病率只有1%～2%，但往往導致患者發生心肌梗死甚至死亡的嚴重后果[4]。近年來的研究發現，PCI術后發生支架內血栓及不良心血管事件除了與分叉病變、植入支架較多及支架總長度較長有關外,還與氯吡格雷以及阿司匹林治療中出現高血小板反應性有關[5]。臨床上常用血小板聚集功能檢測評價氯吡格雷抵抗，如光學比濁法(LTA)、VerifyNow檢測、血栓彈力圖(TEG)等，但這些檢測方法均存在耗時、昂貴、操作復雜等缺點，且不能作為評價氯吡格雷抵抗的“金標準”[6]。

血小板在動脈粥樣硬化病變發展、斑塊不穩定及血栓形成的過程中有著非常重要的作用。由于體積大的血小板具有更高的代謝活性和酶促活性，與體積小的血小板相比更能反映潛在的血栓前狀態[7]，平均血小板體積(MPV)是臨床中用于檢測血小板體積大小的常規指標，且能夠反映血小板活性。研究發現MPV可作為心血管風險的預測指標，MPV升高與ST段抬高型心肌梗死及行PCI術患者的死亡率相關[8-9]。而近期研究進一步發現MPV水平與抗血小板治療反應性有關，MPV高的患者接受抗血小板治療出現低反應性的風險更高，是其強有力的預測因素[10-11]。目前我國學者對此研究較少，更缺乏涉及高風險PCI人群的研究。因此本研究旨在探討對于行高風險PCI術的ACS患者，入院時的MPV水平對抗血小板藥物治療低反應性的預測價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取安徽省立醫院心血管內科重癥監護病房2014年11月至2016年1月期間行高風險PCI術的ACS患者，“高風險PCI”定義為針對以下病變所行的支架植入術：左主干(LM)病變、短期內多血管介入治療(10 d內)、長病變(植入2個及以上支架或長度大于50 mm)或分叉病變。排除標準：(1)入院前2周使用過抗凝藥物；(2)1個月內有輸血史；(3)各種血液系統疾病、惡性腫瘤、風濕免疫系統疾病及嚴重感染性疾病；(4)存在雙聯抗血小板治療禁忌的患者。

1.2 治療方法 所有患者入院時立即給予阿司匹林300 mg，氯吡格雷300～600 mg，次日開始阿司匹林100 mg/d，氯吡格雷75 mg/d的維持治療。術者根據病情決定是否使用替羅非班，若使用替羅非班則停用12 h后采集標本行TEG檢測。術中常規使用肝素70～100 U/kg行抗凝治療。術后每12小時皮下注射依諾肝素4000 U，肌酐清除率<30 mL/min的患者劑量減半，使用3～7 d。

1.3 基本臨床檢驗 所有患者入院后在術前急診送檢血常規、生化標本，次日清晨空腹采集血脂、血糖等標本送檢。所有血液標本均在室溫下保存，并在2 h內檢測。

1.4 血小板功能檢測 使用血栓彈力圖(TEG)檢測阿司匹林及氯吡格雷的抗血小板效應。服用阿司匹林及氯吡格雷負荷量24 h后采集靜脈血液標本(枸櫞酸鈉采血管2 mL,肝素鋰采血管4 mL)，2 h內檢測。使用血栓彈力圖儀(5000 型，Haemoscope 公司，Niles,Illinois,USA)和Haemoscope 公司提供的一次性激活劑管瓶和普通測定杯，嚴格按照操作說明書進行。

通過血栓彈力圖分別測出阿司匹林和氯吡格雷的血小板抑制率,使用AA抑制率及ADP抑制率表示。以花生四烯酸(AA)誘導的血小板聚集抑制率<50%、二磷酸腺苷(ADP)誘導的血小板聚集抑制率<30%作為低反應性指標，根據兩種藥物的反應性分為不同的組，如阿司匹林低反應組(AL)和阿司匹林敏感組(AS)，氯吡格雷低反應組(CL)和氯吡格雷敏感組(CS)。

2 結果

2.1 臨床資料和生化指標 共74例完成統計。其中ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者32例(43.2%)，非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征(NSTE-ACS)患者42例(56.8%)。患者平均年齡 (68±13)歲，其中男性57例(77.0%)，女性17例(23.0%)。患者入院時平均MPV為(10.60±1.25)fL，CL的發生率為36.5%(27例)，AL的發生率為28.4%(21例)。CL組患者男性比例、血紅蛋白含量顯著低于CS組(P值分別為0.006，0.049)。急診介入比例為28.4%(17例STEMI，4例USTEMI/UA)。AL組和AS組之間，CL組和CS組之間的年齡、STEMI、急診介入、高血壓、糖尿病、低密度脂蛋白膽固醇水平、吸煙史及其他血常規、生化指標間差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

2.2 手術相關特點 74名患者中，共有193枚支架植入129支冠狀動脈內。病變形式、支架數量及總支架長度在比較組之間的差異均無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表1 各組臨床資料和生化指標比較

注：AL為阿司匹林低反應，AS為阿司匹林敏感，CL為氯吡格雷低反應，CS為氯吡格雷敏感，LDL-C為低密度脂蛋白膽固醇，STEMI為ST段抬高型心肌梗死，PCI為經皮冠狀動脈介入治療；*為偏態分布資料，故使用中位數(四分位間距)表示；CL組與CS組比較，aP<0.01，bP<0.05

表2 各組手術相關資料比較

注：AL為阿司匹林低反應，AS為阿司匹林敏感，CL為氯吡格雷低反應，CS為氯吡格雷敏感;*為偏態分布資料，故使用中位數(四分位間距)表示

2.3 MPV與血小板反應性的關系 CL組[(11.54±0.89)fL]的MPV水平顯著高于CS組[(10.05±1.09)fL]，同樣AL組[(11.29±1.03)fL]的MPV水平也顯著高于AS組[(10.32±1.23)fL](均P<0.01)。單因素分析已經得出MPV增高是AL的獨立預測因素。納入單因素分析有意義的變量(性別、血紅蛋白及MPV)，進一步使用Logistic回歸分析發現，CL與MPV水平增高獨立相關(OR=4.170，95%CI：1.971～8.823，P<0.01)。根據ROC分析，MPV預測CL、AL的最佳截點分別為9.95 fL和10.65 fL，敏感性為100%和81.0%，特異性為55.3%和37.7%(95%CI：0.779～0.942，P<0.01；95%CI：0.609～0.856，P=0.002)，曲線下面積(AUC)分別為0.861和0.732(圖1，2)。

3 討論

既往研究證實，血小板在急性心血管事件及PCI術后血栓并發癥的發生機制中有著重要的作用[12]。體積大的血小板具有更密集的α顆粒[13]，這些顆粒釋放許多促血栓的因子，如P選擇素、二磷酸腺苷(ADP)及β血小板球蛋白，并且產生更多的血栓素A2；除此之外，這類血小板表達更多的糖蛋白(GP)受體，如GPIb、GPIIb及GPIIIa[14-15]。這些特點均導致其具有更容易形成血栓的潛能。MPV是反應其活性且在臨床中容易測得的一項指標。MPV增高反映了血栓和炎癥狀態的存在，炎癥及血栓狀態也可能引起血小板大小的變化[16]。越來越多的學者已經意識到，升高的MPV與心血管疾病的關系密切。高MPV水平是判斷急診胸痛患者是否為ACS的早期獨立預測指標[17]，并且與ACS的不良預后有關[11]。另外，MPV還可預測ACS患者罪犯血管的嚴重程度、心肌梗死的范圍以及STEMI患者左室收縮功能受損情況、1年內主要心血管事件發生率[18]。

圖1 反映氯吡格雷低反應性的ROC曲線

圖2 反映阿司匹林低反應性的ROC曲線

Huczek等[11]首次提出ACS患者的血小板體積升高，能夠預測高殘余血小板反應性，提示存在對抗血小板藥物治療(尤其是氯吡格雷)的低反應，并且早期支架內血栓形成風險增加。隨后，Asher等[19]對276名急性心肌梗死患者進行了研究，患者服用氯吡格雷負荷量3～4 d后檢測MPV，并使用LTA進行血小板功能檢測，根據氯吡格雷的反應性進行分類，結果顯示無反應組的MPV值較有反應組明顯升高，隨后根據MPV的四分位數分組顯示ADP誘導的血小板聚集呈逐漸升高趨勢，據此提出MPV升高與血小板激活有關，是ACS患者出現氯吡格雷無反應的獨立預測指標。

因此，本研究在總結既往試驗數據的基礎上，主要針對ACS合并復雜血管病變行高風險PCI的患者，因為此類患者出現支架內血栓的風險更高，并且部分患者一旦發生支架內血栓將導致嚴重的臨床后果，分析這類患者MPV水平對抗血小板藥物反應性的預測價值可能更有臨床意義。本研究結果顯示MPV水平在CL及AL組中顯示增高，且各組之間的臨床特點和手術特點之間的比較，差異無統計學(P<0.05)，保證了試驗數據的基線一致性。ROC分析顯示MPV預測的最佳截點分別為9.95 fL和10.65 fL，敏感性為100.0%和81.0%，特異性為55.3%和37.7%，AUC分別為0.861和0.732(95%CI：0.779～0.942，P<0.01；95%CI：0.609～0.856，P=0.002)。與既往的研究大致相同。但本研究的MPV截點值及約登指數(0.553比0.449)更高，提示對于ACS行高風險PCI的患者，MPV水平比簡單病變的患者MPV水平更高，可更為準確地預測抗血小板治療的反應性。

綜上所述，MPV水平可能作為抗血小板治療藥物(阿司匹林及氯吡格雷)低反應性的獨立預測指標，本研究納入的均為ACS行高風險PCI的人群，其MPV水平的檢測對臨床治療藥物的選擇及預后評價有更大的意義。提示臨床中可以通過方便、廉價、易獲得的MPV檢測對此類高危患者進行快速的危險分層，并進一步指導抗血小板藥物的治療方案。

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Predictive value of mean platelet volume on low-responses to anti-platelet therapy in patients treated with high-risk percutaneous coronary intervention

Li Mengyun,Ding Xiaomei,Kong Xiangyong,Chen Hongwu,Zhu Hongjun,Zhao Jiaxin

(Department of Cardiology,Anhui Provincial Hospital,Hefei 230001,China)

Ding Xiaomei,Email:dingxiaomei-1209@163.com

Objective To explore the relationship between the initial mean platelet volume (MPV) level and the low-response to anti-platelet therapy (including aspirin and clopidogrel) assessed by thromboelastograph (TEG) platelet mapping,and analyze the predictive value of MPV on low-response to aspirin and clopidogrel in patients treated with high-risk coronary intervention.Methods 74 patients with acute coronary syndrome (ACS) who had been subjected to high-risk coronary intervention and dual-antiplatelet therapy (DAPT) were selected.TEG platelet mapping was conducted to detect platelet function.Low responses to aspirin and clopidogrel was defined as the arachidonic acid (AA)-induced inhibition of platelet aggregation (IPA) was less than 50% and the adenosine diphosphate (ADP) -induced IPA was less than 30%,respectively.All the patients in this study were divided into different groups,including clopidogrel low-responsiveness (CL) and clopidogrel sensitive (CS) groups,aspirin low-responsiveness (AL) and aspirin sensitive (AS) groups.MPV was measured by routine blood test.The clinical data of all the patients were analyzed.Results The prevalence of CL and AL were 36.5% (n=27) and 28.4% (n=21),respectively.MPV was higher in both CL and AL group than that in CS and AS group [(11.54±0.89)fL vs.(10.05±1.09)fL,(11.29±1.03)fL vs.(10.32±1.23)fL,P<0.05] The Univariate analysis and Logistic regression showed that the initial MPV was an independent predictor in both AL and CL groups (P<0.001;OR=4.170,95%CI:1.971-8.823,P<0.001).According to the result of receiving operating characteristic (ROC) curve,for CL and AL group,the best cutpoint of MPV was 9.95fL and 10.65fL,the sensitivity and specificity for differentiating between the CL and CS were 100.0% and 55.3%.as for AL and AS the results were 81.0% and 37.3%,respectively (95%CI:0.779-0.942,P<0.01；95%CI:0.609-0.856,P=0.002).Conclusions High-level of MPV is an independent predictors for both CL and AL in ACS patients treated with high-risk coronary intervention.

Acute coronary syndrome;Myocardial revascularization;Platelet aggregation Inhibitors;Sensitivity and specificity

2013年安徽省公益性研究聯動計劃項目(15011d04017)

李夢云，碩士在讀，醫師，Email：lmy3270799@163.com

丁曉梅，主任醫師，教授，碩士生導師，Email：dingxiaomei-1209@163.com

R654.2

A

10.3969/J.issn.1672-6790.2017.03.003

2016-08-17)