藥物合成后處理分析探究

劉海金

【中圖分類號】R95 【文獻標識碼】A 【文章編號】2095-6851（2017）05-0-02

藥物合成中，用正確的合成方法，控制好相應的操作條件，在適當的時候結束反應，接下來就是從反應體系中分離出所需要的產品。后處理就是采用一系列方法從反應體系中得到粗產品直至精制到純品的過程。有關教科書及論文都側重于合成方法的研究及討論，對后處理的講述太過簡略，而事實上后處理非常重要，從事化學合成的人員不應輕視它。

1.藥物合成后處理內涵及重要性

藥物合成后處理就是指運用物理、化學性質的差異性，采用一系列方法盡可能地從反應混合物中，經過分離提純從而獲得純品的過程。在藥物合成過程中的任何反應總會產生一些副反應或者產生一些雜質，通過藥物合成后處理能夠有效地解決這些問題，從而獲得純正的藥品。

藥物合成處理主要通過向淬滅后的反應混合物中加入水或者酸堿的水溶液，選擇合適的溶劑如DCM、乙醚、氯仿、乙酸乙酸乙醋等，進行萃取藥物，利用飽和NaCI溶液對有機相種殘留的水進行脫除處理，經過長時間的沉淀抽濾，進行濃縮有機相，從而獲得粗品，并淮備快速層析分離。

一步合成反應，往往在一個釜中幾個小時內就可以完成，但后處理一般都需用到好幾個釜，并且需要更長的時間才能完成。比如用90千克1-苯基環戊烷甲酰氯和70千克2-（2-二乙氨基乙氧基）乙醇酯化合成噴托維林時，從備料、滴加起，到升溫、保溫，再冷卻到指定溫度，前后總共約6小時即可完成，而后處理卻需用到十來個釜，費時將近二十小時，且要經過萃取、脫色、過濾、中和后再萃取及脫色、過濾、蒸餾等諸多步驟，工人的工作時間及勞動強度遠大于合成反應的操作，其中任何一個環節出現問題都將嚴重影響藥物的生產。

2.后處理需要豐富的專業知識

2.1 相關化合物的溶解性

掌握相關化合物的溶解性對于藥物合成后處理有著重要作用。藥物合成后處理的目的是通過萃取、過濾、結晶等方法，除去反應混合物中的一部分雜質。在藥物合成后處理中除雜質時，就需要用到相關化合物溶解性方面的知識，充分利用雜質與主產物在溶劑中溶解度不同的特性，熟悉掌握相關化合物在該溶劑的溶解性非常重要。在藥物合成后處理過程中水溶性是最經常用到的知識。

其主要副反應為二硝化，故反應結束時反應液中除了主產物硝基苯、過量的硝酸、硫酸，還有少量副產物二硝基苯以及可能未反應的少量苯等。其中硝基苯、二硝基苯和苯都難溶于水，而硫酸和硝酸水溶性好，特別是在堿性水溶液中，因成鹽而更易溶于水，因此，將反應液加入冰水中分出有機層時，已經除去了大部分硫酸和硝酸，再用飽和碳酸鈉萃取幾次，就可以除盡硫酸和硝酸了。

2.2 相關化合物的密度。熔沸點掌握相關化合物的密度、熔沸點是藥物合成反應的要求，在藥物后處理中也非常必要。相關化合物的密度、熔沸點在藥物合成后處理的萃取及蒸餾操作應用較廣泛。例如在乙醚乙醋的制備中，需要對乙酸乙醇用飽和溶液進行洗滌，這就需要操作者了解主產物的密度，否則很容易發生丟棄上層的現象。同時，對于除去副產物乙醚需要運用蒸餾方法，這就需要掌握相關化合物的沸點。掌握相關化合物的密度及熔沸點，不僅能幫助理解后處理中一些具體要求，還能對后處理中的某些操作具有指導作用，協助完成后處理工作。

熟悉各化合物的熔沸點也不僅是進行合成反應時的要求，后處理時也同樣需要。比如上述乙酸乙酯的制備中，原料乙酸、乙醇、主產物乙酸乙酯和副產物乙醚的沸點分別為118℃、78℃、77℃和35℃，在反應溫度110～120℃下，均可被蒸出，故這些沸點數據可以幫助理解后處理時洗滌乙酸和乙醇的操作意義。而副產物乙醚只能利用蒸餾的方法除去，此時，知道其沸點就尤為重要了，因為需根據主副產物的沸點差確定用普通蒸餾或是精餾。而且，如果最后蒸餾收集的是沸點較低的產品（如沸點為38.2℃的溴乙烷），準備儀器時就要考慮用長一些的冷凝管，且蒸餾時速度要慢，以保證高效冷凝，否則蒸氣會來不及冷凝而損失，同時接受瓶也應采取冰水浴冷卻的措施。

3.藥物合成后處理常用的方法

3.1 萃取

萃取是利用化合物在兩種互不相溶的溶劑中溶解度或分配系數的不同，使化合物從一種溶劑轉移到另外一種溶劑中，從而達到分離提純目的的單元操作。通常在完成藥物合成反應后，應該首先采用萃取的方法，先除去一部分雜質，一般需要經過反復多次萃取，才能將絕大部分的化合物提取出來，進行多次萃取效果較好。

3.2 結晶

結晶是熱的飽和溶液冷卻后，溶質從溶液中析出，以晶體的形式形成的過程。結晶方法重要的有蒸發法、降溫法、鹽析等。在結晶過程中，攪拌速度、蒸發速度、冷卻速度以及加人溶劑速度都對晶體生成有重要影響。在進行結晶過程中，需要選擇溶解能力隨溫度升高而增大且在低溫時對雜質有一定溶解能力的溶劑。

總結：處理雖是合成反應的后續操作，但在藥物合成中具有重要的作用，合成反應完成得再好，如果沒有良好的后處理工作，將會前功盡棄。而要出色地完成后處理工作，需要具有豐富的專業知識，熟知相關化合物的溶解性、密度、熔沸點以及酸堿性等理化性質，還需具備熟練進行各種單元操作的技能、技巧及相關知識。。

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