“藥物靶點識別”開啟中醫藥研究“新視角”

李靜

曾克武，北京大學藥學院天然藥物學系副研究員，碩士生導師。2004年畢業于沈陽藥科大學藥學專業，獲學士學位；2007年畢業于北京大學藥學院化學生物學專業，獲碩士學位；2011年畢業于北京大學第一臨床醫院中西醫結合醫學專業，獲博士學位；2008～2010年在韓國科學技術院（KIST）天然藥物研究中心公派留學，從事中醫藥現代化研究；2013年于北京大學藥學院天然藥物學系完成博士后工作。曾獲2013年中國中西醫結合科學技術獎2等獎1項，2013年高等學校科學研究優秀成果獎2等獎1項，2013年北京大學優秀博士后，2014華夏醫學科技獎2等獎1項，2016年綠葉生物醫藥杰出青年學者稱號。近5年來主持的科研項目4項，其中國家自然科學基金青年基金項目1項。

《淮南子》載：“神農嘗百草之滋味，水泉之甘苦，令民知所避就，一日而遇七十毒”。不難看出先民們在生產實踐中創造醫藥的艱辛過程。明代著名藥學家李時珍腳穿草鞋，翻山越嶺，訪醫采藥，走上萬里路，“歷三十年，閱書八百余家，稿三易而成書”，才有了舉世巨著《本草綱目》。從神農到李時珍，先輩們都是靠自己的實踐和經驗為我國中醫藥的發展作出了不朽貢獻。這和西方基于實驗研究得出證據的藥學發展大為不同。

“中醫藥學是我們中華民族的瑰寶，已有數千年的歷史，是我們引以驕傲和自豪的文化遺產。但發展至今不得不正視的事實——中醫藥學發展緩慢，沒有像西藥一樣現代化和國際化，還沒有被全世界所接受?！北本┐髮W藥學院副研究員曾克武直言。原因何在？曾教授給出了說法：“西藥成分單一，而中藥的復雜性決定了它背后的作用機制難以解釋清楚?！?/p>

但是，怎么才能把這個作用機制闡釋清楚呢？“其中一個重要的研究點就是中藥靶點的認定和識別”，而這一新興的研究方向“中藥活性成分的藥物靶標識別及作用機理研究”正是曾克武近年來深入研究的領域，它不但開啟了中醫藥研究的“新視角”，還帶來了中醫藥研究的“新方法”。曾克武說：“只有用現代科學語言來詮釋中藥傳統的作用機理才能被世界特別是歐美國家所接受，要真正推動中醫藥向國際化發展，必須得用世界通用的語言來解釋?！?/p>

藥物靶點識別，解釋中藥作用機理的關鍵

藥物治療疾病最為重要、直接和初始的功能發揮者就是藥物靶點。藥物靶點是新藥研發的基礎，是產生“重磅炸彈”式創新藥物的源頭。據曾克武介紹，目前人類至少有90%的藥物靶點尚未被發現。

而該如何理解藥物靶點7曾克武給出了形象的解釋：藥物靶點就相當于人體內的一些特殊的開關。藥物進入人體后會首先找到并啟動這些開關，引起人體內一系列復雜的生物學反應，進而發揮藥物的治療作用。不同的藥物作用于不同的開關，可以發揮不同的藥效，這些開關在人體微觀領域里實際上就是一些生物大分子，比如蛋白質、核酸等，而我們一般稱之為藥物靶點。就像子彈打靶一樣，藥物作用到靶點，才能發揮藥效，而這個藥物靶點的尋找，將極大的有助于解釋中醫藥的作用機理和傳統功效?！?/p>

曾克武介紹，和化學藥物一樣，中藥被人體吸收后，也必然涉及到其有效成分所引發的體內生物學的改變，而中藥成分更加復雜，研究難度更大。采用傳統的藥理學研究方法則無法全面客觀地對中藥復雜活性成分的作用機制進行有說服力的闡述。而在曾克武看來，只有用現代科學語言闡釋清楚中藥的作用機理才能真正推動中醫藥走向國際化，被全世界更多的人接受。

正是基于這一初衷，曾克武決定從源頭尋找突破。他想，如果遵循藥物靶點的研究思路，則首先可以尋找到這些中藥活性成分的作用靶點，進而順藤摸瓜理清這些靶點所調控的生物學作用，并最終詮釋中藥的治療功效。正是沿著這條思路，曾克武斷定，這種基于“藥物一靶點一疾病”的研究方式將是更適合中藥活性成分作用機理研究的可行路線。

曾克武同時也表示：“但就目前來看，藥物分子的靶點識別是一項十分具有挑戰性的工作，相關研究為數不多，且進展相對緩慢；但這些為數不多的研究成果均發表在國際頂尖學術雜志上，且均為源頭創新性研究”，科學意義重大。

而曾克武獨辟蹊徑，試圖將藥物分子的靶點鑒定技術與中藥活性成分聯系起來，通過鑒定中藥復雜活性成分在細胞中的作用靶點，并通過這些靶點的生物學功能詮釋傳統中藥的功效，這將從源頭上闡明中藥發揮治療作用的分子生物學機理，對于推動中醫藥現代化發展也至關重要。而這一理念將開啟中醫藥作用機理研究的全新視角。尋找藥物靶點，任重而道遠

中藥成分的靶點鑒定可以從源頭上解釋其傳統功效，同時為中藥的臨床安全用藥提供重要指導信息。經曾克武介紹，目前，主流的藥物分子靶點識別方法為分子探針“鉤釣”技術，應用十分廣泛?；谠摷夹g目前人們已經成功地對多個藥物分子的作用靶點進行了研究。因而，曾克武決定采用這種分子探針“鉤釣”技術進行中藥靶點的識別研究，“它是一種切實有效的鑒定中藥成分作用靶點的策略，在中藥活性研究，特別是中藥成分作用機理的闡明中具有廣闊的應用前景。”

近些年，曾克武和其團隊利用分子探針“鉤釣”技術對多個傳統中藥的分子作用靶點進行了研究，并嘗試對其傳統藥物功效做出科學解釋。

神經退行性疾病的中醫藥預防和治療是當前生物醫學研究的熱點之一，源于傳統中藥肉蓯蓉的苯乙醇苷類活性成分具有優良的神經保護和抗癡呆療效，已經在臨床上廣泛使用。但是，目前針對肉蓯蓉苯乙醇苷的神經保護和神經功能調控作用機理研究，更多的還是停留在一些簡單的藥效學評估上，而對藥物作用的分子機理，特別是藥物作用的源頭——靶點蛋白還都一無所知，因此尚無法用現代科學語言從分子水平解釋該藥的治療作用，嚴重制約了其國際化推廣。

為了解決這一問題，曾克武在前期肉蓯蓉苯乙醇苷類成分活性研究的基礎上，利用先進的分子探針靶點“鉤釣”技術，并結合蛋白質組學以及化學生物學、分子藥理學等手段，深入解析肉蓯蓉苯乙醇苷及其代表活性成分松果菊苷發揮神經保護作用的靶點蛋白，及其藥理學調控機制。

在研究項目中，曾克武表示，我們試圖將傳統中藥肉蓯蓉里神經保護療效確切的苯乙醇苷類天然活性分子作為探針，通過化學生物學手段直接“鉤釣”并鑒定其發揮神經保護作用的源頭——靶點蛋白。不僅深入闡明了肉蓯蓉抗癡呆功效的分子機理，而且對肉蓯蓉的傳統功效做出了現代科學的解釋。而在課題研究中所利用的“中藥活性成分——靶點”理念在以往中藥藥理機制研究中尚不多見，不僅具有較高的新穎性，更具有學科的前沿性。

如何用現代科學語言精準地詮釋傳統中藥的治療功效，是21世紀傳統醫學面臨的重大課題。曾克武說：“利用我們的研究思路，尋找到這些中藥活性成分的作用靶點，這為最終闡明中藥的傳統治療功效找到了一條新道路?！?/p>

突破瓶頸，推動中醫藥走向世界

“制約中醫藥發展的最大瓶頸問題，就是如何闡釋清楚中藥成分的作用機理，而其根本原因是作用靶點不清楚，尋找靶點進而弄清中藥成分的作用機理則是必走之路，這是一個非常有前景的研究領域，但這也是一個充滿挑戰的研究領域。我們只有突破瓶頸，迎接挑戰，弄清機理，才能推動中醫藥走向世界。”曾克武說：“我們現在研究的就是制約中醫藥發展的一個關鍵問題。”

近5年來，一心埋頭在中醫藥的新研究領域，曾克武不但主持了國家自然科學基金青年基金項目“以神經血管單元為靶點的蘇木藥效分子群抗缺血性腦中風的機制研究”：韓國KIST科學院國際聯合研究項目“醛糖還原酶在老年癡呆神經免疫炎癥發病過程中的調控機制”：中國博士后科學基金特別資助項目“醛糖還原酶及其微小RNA作為帕金森病免疫炎癥治療新靶點的研究”：中國博士后科學基金面上項目“原蘇木素A抑制慢性腦缺血炎癥反應的作用及機制研究”。除此之外，曾克武在中醫藥的多項研究中，還獲得了諸多獎項和榮譽?！凹游段遄友茏诜椒乐伟柎暮Ｄ∽饔脵C制研究”不僅獲得了2013年中國中西醫結合科學技術獎2等獎，還獲得了2013年高等學校科學研究優秀成果獎2等獎。

2013年，曾克武獲得了“北京大學優秀博士后”，2016年還獲得了“綠葉生物醫藥杰出青年學者”稱號。從研究生到博士，再到博士后，不管是在北京大學藥學院還是在北京大學第一臨床醫院，曾克武都沒有離開過中醫藥這一領域。而真正談起與中醫藥的緣分，曾克武坦言：“意外之選”。讓人沒有想到的是，在中醫藥研究領域表現如此優秀的曾克武，在大學之前競是一個學習美術的藝術生。但文化課成績突出的他，在老師的建議下最終選擇了理科。先是在離家近的沈陽藥科大學攻讀本科，后又到北京大學藥學院攻讀碩士學位。既選之，則安之。沒想到這一路走下來，曾克武在中醫藥專業讀到了博士學位。是繼續深入研究，還是投向工作？博士畢業后的曾克武有些迷茫。而他在專業領域的突出成績和天分，也讓導師倍加欣賞。在導師的建議下，曾克武決定繼續攻讀博士后。而在這短短兩年時間里，也讓他對中醫藥的認識就越來越深刻，“發現自己越來越感興趣，最后就決定一直這樣做下去了?！?/p>

從中藥活性成分的藥物靶點識別去闡釋中藥作用機理，雖然這是剛剛興起的一個新興研究領域，但曾克武堅信“這將是一個非常有前景的研究領域，將為中醫藥走向世界打下基礎?！痹宋浔硎荆骸皬倪@一角度來研究人還不多，了解的人還很少，隨著這一領域研究的深入，我們要讓更多的人知道研究中醫藥還有很多新方法，例如通過藥物靶點識別闡明它的作用機理這一方式，能夠給更多研究中醫藥領域的人提供一個全新的視角和一個全新的思路?！?/p>

最后，曾克武還表示：“用現代語言去詮釋中醫藥的傳統作用機理，如果這一全新方式被大家廣泛接受和采用的話，今后對整個中醫藥的現代化以及走向國際化，都將會有很大幫助，將起到重要的推動作用?！闭J準一條路，認真走下去。對于未來，曾克武說：“我會一直在這個領域里不斷深化，繼續做更深入的研究?！?