不同劑量羥考酮治療腰-硬聯合麻醉剖宮產產婦寒戰的療效分析

韓 潮， 黃紹強， 路耀軍

復旦大學附屬婦產科醫院麻醉科，上海 200080

·論 著·

不同劑量羥考酮治療腰-硬聯合麻醉剖宮產產婦寒戰的療效分析

韓 潮， 黃紹強*， 路耀軍

復旦大學附屬婦產科醫院麻醉科，上海 200080

目的： 觀察不同劑量羥考酮對產婦剖宮產手術腰-硬聯合麻醉后寒戰反應的治療效果。方法： 選擇擇期在腰-硬聯合麻醉下行剖宮產手術中出現寒戰的產婦100例，ASA Ⅰ～Ⅱ級。采用隨機數字表法將產婦分為5組(n=20)：0.9%氯化鈉液(C)組，曲馬多1 mg/kg(T)組，羥考酮20 μg/kg(O1)組、40 μg/kg (O2)組、80 μg/kg (O3)組。胎兒娩出后緩慢靜脈注射相應藥物。記錄給藥后即刻(T1)和給藥后5 min(T2)、10 min(T3)、15 min(T4)、20 min(T5)、30 min(T6)時血流動力學的變化，患者寒戰情況及不良反應的發生情況。結果： 各組患者寒戰嚴重程度差異無統計學意義；T組、O2組、O3組寒戰治愈率明顯高于C組(90%、50%、75%vs15%，P<0.05)，T組與O3組相比差異無統計學意義。T1時寒戰的緩解率在T組、O3組差異無統計學意義(80%vs60%)。T組惡心嘔吐的發生率高于O3組(P<0.05)。與其余4組比較，O3組產婦術后鎮痛的滿意度最高(P<0.05)。結論： 靜脈給予80 μg/kg羥考酮能夠迅速有效治療脊麻后寒戰反應，并提高產婦術后鎮痛的滿意度。

羥考酮；寒戰；剖宮產；麻醉

脊麻是剖宮產手術最常用的麻醉方法之一，但由于椎管內麻醉后阻滯區的血管不能發生代償性收縮，削弱了機體對寒冷的血管收縮性防御反應，從而能明顯地影響體溫調節系統。脊麻后寒戰的發生率為36%～85%[1-2]。寒戰是機體的一個保護性反射，但會增加機體的氧耗，引起乳酸積累和CO2產生增加。同時剖宮產脊麻后的低血壓是其常見的并發癥，嚴重低血壓可能會造成產婦惡心、嘔吐及影響其呼吸，也可引起胎兒缺氧、酸中毒甚至中樞神經系統損傷，產婦在脊麻后出現的寒戰會嚴重干擾心電圖、血壓和氧飽和度的監測。

鹽酸曲馬多是一種非阿片類的中樞鎮痛藥，臨床上常用來治療和預防麻醉后的寒戰反應[3]。鹽酸羥考酮注射液是一種新型的純阿片μ和κ受體雙重激動劑，其鎮痛、鎮靜作用明顯，不良反應少[4-6]。羥考酮對麻醉手術后寒戰的治療目前缺乏相關研究。因此，本研究擬觀察不同劑量羥考酮對剖宮產手術腰-硬聯合麻醉后寒戰反應的治療效果，并與曲馬多進行比較，為臨床應用提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2016年3月至2016年10月，在獲得醫院倫理委員會審批和產婦知情同意后，選擇ASA Ⅰ～Ⅱ級，擬在腰-硬聯合麻醉下行擇期剖宮產，無帕金森、甲狀腺功能低下或亢進，無心肺疾病和產后出血、妊娠高血壓的產婦。同時將對研究藥物過敏、術前體溫>38℃或<36℃、術中輸血及使用過可能影響體溫調節藥物的產婦排除在外。選取脊麻后出現寒戰的產婦，根據計算機產生的序列號隨機分為5組：0.9%氯化鈉液(C)組、曲馬多1 mg/kg(T)組、羥考酮20 μg/kg (O1)組、40 μg/kg(O2)組、80 μg/kg (O3)組，每組20例。

1.2 麻醉方法 術前常規禁食禁飲。入室后開放右前臂靜脈通路，常規給予室溫下的萬汶膠體以10 mL-1·kg-1·h-1進行擴容，手術室溫度維持在23℃。連接監護儀，常規監測BP、HR和SpO2，記錄基礎值和發生寒戰后給予藥物治療的開始時的耳蝸溫度。患者右側臥位，采用針內針技術于L2～3或者L3～4錐間隙行脊椎-硬膜外穿刺，穿刺成功，見清亮腦脊液流出后根據產婦的身高注入0.5%的布比卡因8～10 mg，注射時間15～20 s。拔出蛛網膜下隙穿刺針后，向頭端置入硬膜外導管3～5 cm，回抽未見血及腦脊液，固定導管。改平臥位后手術床左傾15°，產婦上身覆蓋毛毯，但并不主動加溫。脊麻后10 min每隔5 min通過針刺法測定產婦感覺阻滯平面，記錄最高阻滯平面水平，根據手術要求，達到阻滯平面T6水平時進行手術。對于脊麻后出現寒戰并且在胎兒娩出夾閉臍帶后寒戰沒有緩解的產婦，根據分組的情況靜脈輸入相應藥物。T組、O1組、O2組 和O3組分別靜脈注射曲馬多1 mg/kg、羥考酮20 μg/kg 、40 μg/kg和80 μg/kg，C組給予等體積0.9%氯化鈉液。

1.3 觀察指標及用藥 寒戰程度參照Wrench分級：0級為無寒戰；1級為豎毛或(和)外周血管收縮或(和)外周青紫，但無肌顫；2級為僅一組肌群肌顫；3級為超過一組肌群肌顫；4級為全身肌顫。0～1級的寒戰不納入試驗組，2～4級應用藥物治療。曲馬多(上海旭東海普，批號：AT160201)、羥考酮(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，批號：11080334)由麻醉護士在室溫下稀釋，T組、O1組、O2組、O3組根據每組的給藥劑量用0.9%氯化鈉液稀釋到10 mL。C組給予0.9%氯化鈉液10 mL。通過注射泵(Agilia, Fresenius Kabi)輸注，速率10 mL/min。由一位對分組盲的麻醉醫師記錄入室時(T0)、給藥后即刻(T1)、給藥后5 min(T2)、10 min(T3)、15 min(T4)、20 min(T5)、30 min(T6)時血流動力學的變化和寒戰的情況。

本研究最重要的指標為記錄給藥后寒戰總的治愈率(定義為寒戰在藥物治療后15 min減輕為0～1級)以及給藥后5 min寒戰的緩解率(定義為給藥后5 min寒戰程度減輕或寒戰停止)。在輸注藥物結束后15 min發生的2級及2級以上的寒戰，認為治療無效，靜脈注射曲馬多1 mg/kg。記錄曲馬多的使用情況。記錄患者給藥后的鎮靜情況，鎮靜程度的評估采用Ramsay鎮靜評分方法(1分：患者焦慮、煩躁不安；2分：安靜合作有定向力；3分：對指令有反應；4分：嗜睡，對輕叩眉間或大聲聽覺刺激反應敏捷；5分：嗜睡，對輕叩眉間或大聲聽覺刺激反應遲鈍；6分：深睡狀態，難以喚醒)。

所有患者手術結束后進入麻醉蘇醒室(PACU)觀察，并連接PCIA泵，藥物配方為：舒芬太尼80 μg、凱紛100 mg和昂丹司瓊8 mg，用0.9%氯化鈉液稀釋到80 mL。參數設置：輸注速率2 mL/h，PCA劑量3 mL，鎖定時間15 min。在PACU內覆蓋棉被，維持室溫23℃。記錄寒戰的復發率(定義為患者進入PACU后30 min再次發生2級以上的寒戰)。對于再次復發寒戰的患者靜脈給予曲馬多0.5 mg/kg進行治療。記錄脊麻后低血壓的發生情況，低血壓定義為：MAP降低超過基礎值的20%。一旦監測到患者出現低血壓，立刻靜脈注射去氧腎上腺素100 μg，必要時重復給藥。患者發生惡心嘔吐時，靜脈注射昂丹司瓊4 mg，必要時重復給藥。記錄低血壓和惡心嘔吐的發生情況，以及去氧腎上腺素的使用量。在術后24 h時，采用數字模擬評分對鎮痛情況進行滿意度評分(1=非常不滿意，2=不滿意，3=一般，4=滿意，5=非常滿意)。

2 結 果

2.1 產婦一般資料比較 258例產婦被選入研究進行觀察，進一步選擇脊麻后出現2級及2級以上寒戰患者，共100例納入。100例產婦均完成觀察，無產婦退出研究。各組產婦年齡、身高、體質量、入室時基礎體溫和寒戰治療前的耳蝸溫度、出血量、手術時間比較差異無統計學意義(表1)。給藥后各時間點5組患者的HR、MAP差異無統計學意義(表2)。

表1 各組產婦基線資料比較 n=20,

表2 各組產婦各時點HR、MAP的比較 n=20,

1 mmHg=0.133 kPa

2.2 各組產婦寒戰情況的比較 各組產婦寒戰嚴重程度差異無統計學意義。與C組相比，T組、O2組和O3組5 min時寒戰緩解率明顯提高(P<0.05)；O3組與T組相比沒有顯著差異。T組、O3組和O2組寒戰治愈率明顯高于C組(P<0.05)；O3組與T組相比沒有顯著差異。在PACU，O3組與O1組相比，寒戰的復發率明顯降低(P<0.05)，O2組與O1組比較沒有顯著差異(表3)。在輸注藥物結束后15 min寒戰治療無效時，C組使用曲馬多緩解病例數明顯增加。

2.3 各組產婦并發癥發生情況比較 T組患者惡心嘔吐的發生率明顯高于O1組、O2組和O3組(P<0.05)。C組在寒戰治療無效后使用曲馬多治療也增加了惡心嘔吐的發生率。雖然O3組患者鎮靜深度高于其余4組，但沒有患者出現鎮靜過深以及SpO2明顯下降。O3組術后鎮痛滿意度明顯高于其余4組(P<0.05，表4)。

表3 各組產婦寒戰情況的比較 N=20

*P<0.05，**P<0.01與C組相比；△P<0.05與O1組相比

表4 各組產婦不良反應及鎮痛滿意度的比較 n, N=20

*P<0.05，**P<0.01與T組相比；△P<0.05與O3組相比

3 討 論

寒戰是機體對深部溫度降低的一種正常生理反應，寒戰發生與否取決于體溫調節中樞的調節水平及機體對寒冷刺激的反應程度。區域麻醉時，由于阻滯區的血管不能發生代償性收縮，削弱了機體對寒冷的血管收縮性防御反應。因此體熱迅速通過傳導的方式由深部向外周傳遞，同時由于偏冷的局麻藥在脊髓節段對熱敏感受器的直接作用等原因，引起了脊麻后寒戰的發生[7]。本研究盡量避免了一些可能影響寒戰的原因：室溫始終維持在23℃，靜脈輸入的液體和藥液均為常溫。

多類藥物可用于預防和治療寒戰[7-8]。雖然藥物干預并不能升高機體的溫度，但能降低機體寒戰的閾值，從而降低寒戰的發生和寒戰的持續時間。涉及寒戰的神經遞質通路有很多，包括：阿片類受體、α2腎上腺素受體、色胺類受體和抗膽堿能受體等。阿片類藥物包括嗎啡、哌替啶、芬太尼與阿芬太尼等，代表藥物是哌替啶，它不僅可激動μ受體還可激動κ受體，并對多種非阿片類受體產生不同程度的效應。Kimberger等[9]發現，哌替啶在皮膚保溫時更能明顯降低健康志愿者寒戰的閾值。但也有報道認為低劑量組鞘內給予哌替啶并未有效抑制寒戰，而高劑量組又增加了惡心嘔吐的不良反應[10]。曲馬多也是臨床中常用的抗寒戰藥物，其機制可能與曲馬多對中樞神經元突觸去甲腎上腺素(NE)和5-羥色胺(5-HT)的重攝取具有抑制作用，促進5-HT的釋放，使脊髓水平的突觸小體NE和5-HT濃度增高，并增強了脊髓反射的正常下行抑制有關[4]。研究[11]發現，靜脈滴注曲馬多1 mg/kg盡管能降低寒戰的嚴重程度，但是由于其惡心嘔吐等不良反應限制了其使用。

羥考酮是阿片類生物堿的半合成蒂巴因衍生物，為純阿片μ和κ受體的雙重激動藥[5-6]，藥理作用部位主要是中樞神經系統和平滑肌，對于混合性的軀體和內臟性疼痛具有很好的抑制作用[12]。其藥理作用和作用持續時間類似于嗎啡，但具有比嗎啡起效快、生物利用度高、不良反應小等特點。近年來，羥考酮的使用顯著增加，并在一些國家取代嗎啡成為一線的阿片受體藥物。靜脈注射羥考酮起效迅速(2～3 min)，達峰時間為5 min，作用時間為3.5 h。研究已證實，靜脈注射羥考酮能有效緩解術后的急性疼痛[13]。羥考酮對于寒戰的抑制作用，臨床并沒有相關方面的研究。對于患者脊麻后出現的寒戰反應，本研究使用羥考酮治療后發現與C組相比，5 min時寒戰的緩解率在T組、O2組和O3組明顯提高(P<0.05)；O3組與T組沒有顯著差異。這也體現了羥考酮在治療寒戰時具有起效快的特點。在寒戰的治愈率方面，T組、O3組和O2組明顯高于C組(P<0.05)；O3組與T組相比沒有顯著差異。在PACU，O3組與O1相比寒戰的復發率明顯降低(P<0.05)。羥考酮由于其對阿片μ和κ受體的雙重激動，與哌替啶相類似作用于寒戰的神經遞質通路，從而可能發揮了其抗寒戰的作用。與此同時，本研究發現O3組術后鎮痛的滿意度明顯高于其余4組。雖然O3組嗜睡的發生率偏高，但經輕聲呼喚后都能被喚醒，沒有產婦出現鎮靜過深以及SpO2的明顯下降。在惡心嘔吐等不良反應的發生率方面，O3組明顯低于T組(P<0.05)。

綜上所述，本研究發現80 μg/kg的羥考酮能夠迅速有效地治療產婦在椎管內麻醉后的寒戰反應，對血流動力學影響小，復發率低，并能顯著提高術后鎮痛的滿意度，降低惡心嘔吐等不良反應的發生率，為羥考酮的臨床應用提供了一定參考。

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[本文編輯] 廖曉瑜， 賈澤軍

Efficacy of different doses of oxycodone for the control of shivering after combined spinal-epidural anesthesia in puerperae undergoing caesarean section

HAN Chao, HUANG Shao-qiang*, LU Yao-jun

Department of Anesthesia, Obstetrics and Gynecology Hospital, Fudan University, Shanghai 200080, China

Objective： To observe the clinical efficacy of the different dose of oxycodone on shivering in caesarean section after combined-spinal epidural anesthesia(CSEA). Methods： One hundred puerperae, ASA physical status Ⅰ-Ⅱ, scheduled for elective cesarean delivery under CESA were investigated. Puerperae who developed shivering after CSEA were randomly divided into five groups(n=20 each) using a random number table: saline (Group C), tramadol 1 mg/kg(Group T),oxycodone 20，40， and 80 μg/kg groups(Group O1,O2, and O3). All drugs were infused as a slow intravenous after fetal delivery. The shivering intensity, the changes of hemodynamic and adverse reaction in right after medication (T1), after medication in 5 min (T2), 10 min(T3), 15 min(T4), 20 min(T5), 30 min(T6)were recorded. Results： There was no statistical significance of the shivering intensity found in each group. The shivering controlled rate in Group T, Group O2, and Group O3were significantly higher than Group C (90%, 50%, 75%vs15%，P<0.05), and no statistical significance was found in Group T and Group O3. No statistical significance of shivering controlled in T1was found in Group T and that in Group O3(80%vs60%). The incidence of nausea and vomiting in Group T was higher than that in Group O3(P<0.05). Compared with other four groups, the satisfaction rate of postoperative analgesia in Group O3was the highest (P<0.05). Conclusions： Oxycodone 80 μg/kg produced a rapid and potent anti-shivering effect, which can improve the satisfaction rate of postoperative analgesia.

oxycodone; shivering; caesarean section; anesthesia

2017-02-14 [接受日期] 2017-03-14

韓 潮，主治醫師. E-mail: webchao628@163.com

*通信作者(Corresponding author). Tel: 021-33189900-6868, E-mail: timrobbins@163.com

10.12025/j.issn.1008-6358.2017.20170113

R 614.4

A