利巴韋林聯合熱毒寧對手足口病患兒的炎癥指標及免疫球蛋白的影響

黃迪兒

(汕頭市潮陽區大峰醫院兒科，廣東 汕頭 515154)

小兒手足口病(hand-foot-mouth-disease，HFMD)是一種由多種腸道病毒所引發的感染性疾病，好發于學齡前兒童，夏季為發病高峰季，發病后體溫升高、手、足、口腔及臀部出現皰疹或者破潰后形成潰瘍，重癥手足口病患兒可出現嘔吐、嗜睡、甚至昏迷，部分重癥手足口病可引發心肌炎及肺部水腫等嚴重并發癥[1]。HFMD發病后一周左右可自愈，少數患兒由于病情的進展可出現病毒性腦炎、急性遲緩性麻痹及肺水腫等并發癥，若不及時治療可引發死亡[2]。hs-CRP是炎癥反應的高敏感性指標，研究[3]發現hs-CRP在手足口病的早期診斷及病情判斷有重要價值。劉小英[4]認為hs-CRP水平的高低不僅反應了患兒的心肌損傷情況，亦是預后的重要參考指標。免疫球蛋白在HFMD的發病、進展及預后扮演了重要角色，Makonkawkeyoon K[5]研究發現輕度HFMD患兒進展為重癥HFMD患兒與自身免疫功能密切相關。本研究前瞻性分析了利巴韋林聯合熱毒寧對手足口病患兒的炎癥指標及免疫球蛋白的影響，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將我院2015-07—2016-06間收治的兒童HFMD 94例作為研究對象，采用單雙號數字表法分為觀察組與對照組，每組47例，對照組患兒中男28例，女19例，年齡9個月～7歲，平均年齡(2.5±1.7)歲，體溫38.6 ℃～39.5 ℃，平均體溫(39.2±0.4)℃；觀察組患兒中男25例，女22例，年齡6個月～6歲，平均年齡(2.6±1.6)歲，體溫38.2 ℃～39.6 ℃，平均體溫(39.1±0.4)℃。兩組患兒在年齡、性別、體溫比較差異無統計學意義(P>0.05)。具有可比性。

1.2 納入與排除

納入標準 ：(1)患兒均符合衛生部制定的《手足口病診療指南(2010年版)》[6]中關于手足口病的診斷標準；(2) 患兒年齡<14周歲；(3)無熱毒寧及利巴韋林藥物禁忌；排除標準：(1)年齡≥14周歲；(2)重癥手足口病；(3)合并重大疾病，如：惡性血液病，心、肝、腎臟器官病變、惡性腫瘤等；(4)熱毒寧或利巴韋林過敏；(5)精神器質性疾病。

1.3 治療方法

兩組患兒均按照《手足口病診療指南(2010年版)》標準[6]，給予退熱降溫、補液、補充維生素等對癥支持治療。對照組患兒給予利巴韋林注射液(浙江誠意藥業有限公司生產，國藥準字號H20033737，規格5 mL)10 mg·kg-1·d-1靜脈滴注，1次/日；觀察組在對照組基礎上采用熱毒寧注射液每次(江蘇康緣弘道醫藥有限公司生產，國藥準字號:Z20050217，規格：10 mL)0.5 mL·kg-1加入50～100 mL的生理鹽水中靜脈滴注，1次/日，小于5歲的患兒，每次最大用量不超過10 mL。2組患兒中伴有口腔潰瘍的采用雙料喉風散(國藥準字號：Z44020314，規格2.2 g)噴口腔潰瘍，3次/日，伴有皮膚皰疹患兒采用阿昔洛韋軟膏(浙江全盛藥業有限公司，國藥準字號：H19993601)涂抹涂擦。療程5 d。

1.4 評價指標

1.4.1 療效評價:顯效：治療一個療程后體溫降至正常，皮疹消失，皰疹結痂；有效：治療1個療程后體溫基本穩定，皮疹消退、皰疹結痂、口腔潰瘍癥狀減輕；無效：治療一個療程后仍舊發熱，皮疹未消，皰疹無變化或加重，或出現其他并發癥。總有效=顯效+有效。

1.4.2 炎癥指標:分別于入組時及治療1個療程后抽取空腹靜脈血4 mL測定炎癥因子及免疫球蛋白水平，hs-CRP的測定采用全自動生化分析儀(日本東芝YBA-120FR)，采用羅氏公司生產的hs-CRP試劑，檢測方式為免疫比濁法，WBC水平的測定采用全自動五分類血液細胞儀測定。

1.4.3 免疫球蛋白:免疫球蛋白的測定采用免疫比濁法(AU-2700全自動生化分析儀)，試劑由北京利德曼生化股份有限公司生產。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 兩組患者的療效

觀察組的療效及總有效率均顯著優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者的療效

2.2 炎癥指標

兩組患者治療后的hs-CRP及WBC水平均顯著低于治療前，差異有統計學意義(P<0.05)；觀察組治療后的hs-CRP及WBC水平均顯著低于對照組治療后，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患兒治療前后的炎癥指標水平

注：與治療前比較，*P<0.001。

2.3 免疫球蛋白

兩組患者治療后的IgA及IgG水平均顯著高于治療前，治療后的IgM水平均顯著低于治療前，差異有統計學意義(P<0.05)；觀察組治療后的IgA、IgG水平均顯著高于對照組治療后，差異有統計學意義(P<0.05)；觀察組治療后的IgM水平顯著低于對照組治療后(P<0.001)。見表3。

表3 兩組患兒治療前后的免疫球蛋白水平

注：與治療前比較，aP<0.001，與治療前比較，bP<0.05。

3 討論

HFMD是小兒急性傳染病，其可通過消化道、呼吸道及直接接觸傳播，病理學研究發現[7]HFMD主要由小RNA病毒科、腸道病毒屬的柯薩奇病毒 A16 型( CoxA16) 及腸道病毒 71 型( EV71) 引起[7]。利巴韋林是一種廣譜抗病毒藥物，研究[8]發現其對多種DNA及RNA病毒均具有良好的抑制作用，利巴韋林對腺病毒、流感病毒、腸道病毒及呼吸道病毒具有良好的滅活作用，其可有效組織DNA或RNA片段的包裹，抑制病毒的復制。熱度寧注射液是由青蒿、金銀花、梔子構成，其具有清熱、疏風、解毒的功效。方中金銀花含綠原酸、黃酮及揮發油，有廣譜抗菌、抗病毒、抗炎作用，對流感病毒、皰疹病毒效果明顯，具有抑制柯薩奇病毒、埃可病毒增殖作用；青蒿具有抗瘧、抗寄生蟲、免疫調節等作用；梔子苦寒，具有清熱解毒，涼血及瀉火除煩之功，在該方中為佐藥，助臣藥金銀花解毒，3種藥方在藥代動力學上無明顯影響，藥效上可互相協調。本研究顯示，經利巴韋林聯合熱毒寧治療后，觀察組的療效及總有效率均顯著優于對照組，P<0.05，提示利巴韋林聯合熱毒寧治療治療手足口病的療效要優于利巴韋林。

CRP是由干細胞合成的急性炎癥反應蛋白，當機體伴有炎癥反應時，血中的CRP水平急劇增高，正常人群的血CRP水平較低，在細菌感染、創傷、手術時，hs-CRP水平在6～8 h內上升，24～36 h后達到峰值。HFMD發病后，患兒將伴有明顯的炎癥反應，導致血hs-CRP水平迅速上升。黃嬌甜[9]的研究發現HFMD患兒存在一定的心肌損傷，α-羥丁酸脫氫酶(α-HBDH)、肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶MB(CK-MB)水平均明顯上升，而hs-CRP水平與心肌酶譜的水平存在一定的正相關性，可反應心肌損傷程度。本研究結果顯示經利巴韋林聯合熱毒寧治療后，觀察組的hs-CRP及WBC水平均顯著低于對照組同期水平，提示利巴韋林聯合熱毒寧可更好的降低HFMD患兒的炎癥反應水平，減輕炎性反應程度。分析原因與熱毒寧注射液可有效抑制CoxA16病毒，提升單核巨噬細胞吞噬功能，導致病毒失去感染宿主細胞能力，組織病毒復制，降低炎癥遞質水平、減輕炎癥因子過度釋放、調節免疫功能狀態，最終實現降低炎癥反應程度有關。

HFMD患兒的自身免疫功能與病情進展及預后密切相關，Hamaguchi T[10]早期報道了1例患兒由于自身免疫功能缺陷，在EV71病毒感染后，快速進展為重癥HFMD引發神經系統功能損傷。研究[11]發現HFMD普遍存在明顯的細胞免疫下降及體液免疫功能紊亂，若不及時糾正，可導致病情進展為重癥HFMD。免疫球蛋白是漿細胞產生的具有抗體活性蛋白質，在細菌或病毒入侵時發揮免疫防御功能，正常狀態下發揮免疫監視功能，免疫球蛋白可分為IgG、IgA、IgM、IgD及IgE 5種。IgA是人體內重要的下呼吸道主要抗體之一，其對血液內的游離病毒具有顯著的清除及調節作用；IgG是機體免疫細胞在遭受病原微生物入侵后產生的特異性抗體，具備抗病毒、抗菌及抗毒素的作用；IgM是機體感染后最早出現的抗體，血清中IgM水平增高往往預示機體有新感染發生。研究[12]顯示重癥HFMD患兒急性期IgG及IgA水平明顯低于正常兒童，IgM水平明顯高于正常兒童，恢復期IgG及IgA水平上升，IgM水平下降。HFMD患兒腸道病毒感染后，由于免疫球蛋白的消耗導致IgG及IgA水平下降，病毒感染所引發的防御系統啟動導致相應的IgM水平升高。本研究結果發現，觀察組治療后的IgA、IgG水平均顯著高于對照組治療后；觀察組治療后的IgM水平顯著低于對照組治療后。提示利巴韋林聯合熱毒寧可更好的糾正HFMD患兒的免疫功能失衡。熱毒寧方中的金銀花具有促進炎性細胞吞噬，降低IL-6、TNF-α及IL-18炎癥因子水平，梔子具有抑制病毒吸附細胞、抑制病毒增殖作用，且可一定程度調節免疫功能，炎癥因子的抑制及免疫功能的調節可更好的促進IgA、lgG及IgM水平恢復正常。

綜上，利巴韋林聯合熱毒寧注射液治療HFMD比利巴韋林治療療效更為顯著，可更好的減輕HFMD患兒的炎癥反應程度，促進IgA、IgG及IgM恢復正常。

[1] 溫大科，陳旭光，張申，等.EV-71感染手足口病患兒血神經元特異性烯醇化酶水平變化及其臨床意義[J].海南醫學，2014,25(8)：1150-1151.

[2] 徐昌敏.丙種球蛋白聯合甲基強的松龍治療早期重癥手足口病42例報告[J].湖北科技學院學報(醫學版),2014,28(1):55-56.

[3] 張婷.血清心肌酶譜、肌鈣蛋白和超敏 C-反應蛋白在手足口病患兒中的臨床意義[J].中國實驗診斷學,2014,18(8):1255-1257.

[4]劉小英.超敏C-反應蛋白和心肌酶聯合檢測對手足口病患兒早期診治的意義[J].中國醫藥導報,2011,8(14):20-22.

[5] MAKONKAWKEYOON K,SUDJARITRUK T,SIRISANTHANA V,etal.Fulminant enterovirus 71 infection:case report[J].Annals of Tropical Paediatrics:International Child Health,2010,30(3):245-248.

[6] 手足口病診療指南(2008年版)[J].醫藥導報,2009(3):404-405.

[7] 黃雪琴,劉欣,耿劍忠，等.丙種球蛋白聯合甲基強的松龍治療手足口病合并病毒性腦炎臨床療效觀察[J].哈爾濱醫藥,2013,33(6):458-459.

[8] 呂崇江,黃麗.痰熱清聯合利巴韋林治療普通型兒童手足口病的臨床療效分析[J].中國實驗方劑學雜志,2011,17(2):229-231.

[9] 黃嬌甜,祝益民,盧秀蘭，等.重癥手足口病并心肌損傷的臨床特征[J].實用兒科臨床雜志,2012,27(18):1414-1417.

[10] HAMAGUCHI T,FUJISAWA H,SAKAI K,etal.Acute encephalitis caused by intrafamilial transmission of enterovirus 71 in adult[J].Emerging Infectious Diseases,2008,14(5):828.

[11] 陳大宇，覃培栩，鄭敏，等.兒童手足口病免疫球蛋白與T淋巴細胞亞群的表達與價值[J].國際檢驗醫學雜志，2014,35(7)：928-929.

[12] 周清華,陳娟.手足口病患兒早期檢查免疫功能及超敏C反應蛋白的臨床意義[J].臨床薈萃,2016,31(8):893-896.