銅離子比率熒光探針的研究進展

趙 媛，陳 濤*，孫紹發

(1.湖北科技學院 非動力核技術研發中心，湖北 咸寧 437100； 2.湖北科技學院 核技術與化學生物學院，湖北 咸寧 437100)

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銅離子比率熒光探針的研究進展

趙 媛1,2，陳 濤1,2*，孫紹發1，2

(1.湖北科技學院 非動力核技術研發中心，湖北 咸寧 437100； 2.湖北科技學院 核技術與化學生物學院，湖北 咸寧 437100)

比率熒光探針作為一種可視化的新型檢測方法，近年來受到廣泛關注。比率熒光探針通過峰強度比值的變化擴大動態響應的范圍，通過建立內標極大地削弱探針濃度、溫度、極性、環境pH值、穩定性等可變因素的干擾，實現對目標物質的定量分析，被廣泛應用于重金屬離子的檢測。綜述了近年來銅離子(Cu2+)比率熒光探針的合成方法和設計思路，并展望了Cu2+比率熒光探針在分析檢測中的應用前景和發展方向。Cu2+比率熒光探針在選擇性、靈敏度和可視化程度方面都有了較大的提升，有望成為一種性能優良、應用廣泛的功能型熒光傳感器。

比率熒光探針；銅離子；檢測

銅作為一種重要的金屬元素，廣泛應用于人們生活中，是人體內含量第三豐富的過渡金屬元素[1]，在人體生理活動中扮演著重要的角色，是眾多金屬酶形成的催化劑[2]。盡管銅對人類有著不可磨滅的貢獻，但是水環境和生物體內富集的銅會對生態系統造成不可逆傷害，當人類長時間接觸過量的Cu2+后會對器官和神經系統造成一定的損傷[3]。目前已經開發了很多檢測Cu2+的方法，如：ICP-MS[4]、AAS/AES[5]、電化學法[6]、表面等離子體共振傳感器[7]、基于金銀納米顆粒修飾的納米探針[8]、表面增強拉曼散射技術[9]、量子點[10]、熒光受體[11]、動態光散射技術[12]等。不同檢測方法適用于不同的檢測環境。與傳統檢測方法相比，熒光探針法有著無可比擬的優勢，如：選擇性好、靈敏度高、操作簡單、響應速度快、不需復雜前處理、對樣品無破壞、不受外界環境干擾、成本低等，是近幾年研究得較廣泛、較透徹的檢測方法。

熒光探針對目標物質的檢測原理是基于熒光探針中的信號響應單元與目標物質的特異性結合，引起光學(熒光、顏色或發光)性質的變化，從而實現對目標物質的分析與檢測。如圖1所示。

圖1 熒光探針檢測原理

熒光探針的信號輸出模式主要有3種：開-關模式(熒光猝滅型)、關-開模式(熒光增強型)、比率模式。熒光猝滅型探針靈敏度較低，誤判率較高，選擇性較差。熒光增強型探針通常具有較低的光學背景，能夠達到更低的檢出限，具有更高的靈敏度和選擇性。比率熒光探針通過峰強度比值的變化擴大動態響應的范圍，通過建立內標極大地削弱探針濃度、溫度、極性、環境pH值、穩定性等可變因素的干擾，從而實現對目標物質的定量檢測，同時也可實現對目標物質的可視化檢測。比率熒光探針作為一種新型的熒光探針檢測技術近年來得到快速發展和廣泛應用。

Cu2+與其它生物分子結合可作為一種檢測用探針。Cu2+熒光探針的輸出模式大多是熒光猝滅型。作者在此對Cu2+比率熒光探針的設計、合成及應用進行了綜述。

1 無機比率熒光探針

無機比率熒光探針主要是基于量子點、金銀納米粒子、碳點等納米材料的復合型熒光探針，發光效率高，檢測靈敏度高，是一種很有前景的檢測方法。

量子點因發光效率高而被廣泛應用于分析檢測中。2013年，Yao等[13]設計合成了一種單激發雙發射比率熒光探針，實現了對Cu2+的可視化檢測。該探針由2種量子點組成，一種是包埋在二氧化硅微球中發射紅色熒光的CdTe量子點(650QDs，λem=650 nm)；另一種是裸露在外的發射綠色熒光的CdTe量子點(550QDs，λem=550 nm)。當Cu2+與之接觸后，綠色熒光量子點的熒光逐漸猝滅，紅色熒光量子點的熒光逐漸增強，通過這種比率熒光雙發射信號的輸出可實現Cu2+的可視化檢測，檢出限可低至1.1 nmol·L-1。該比率熒光探針不僅可對水中Cu2+進行檢測，還可實現對植物葉中Cu2+的檢測，為復雜環境中Cu2+的檢測提供了技術支撐。

2014年，Liu等[14]設計合成了一種雙發射納米復合比率熒光探針，該探針將碳點與包埋羅丹明B的二氧化硅納米粒子復合，實現了對自來水中Cu2+的可視化檢測，并成功應用于細胞中Cu2+的熒光成像。包埋羅丹明B的二氧化硅納米粒子在585 nm處具有單發射峰，當與碳點混合后得到具有雙發射峰的比率熒光探針。在該比率熒光探針中逐漸加入Cu2+后，碳點在467 nm處的熒光逐漸猝滅，而二氧化硅納米粒子的熒光強度始終不受影響，納米復合探針的熒光由藍色向紅色轉變，這種明顯的熒光變化為Cu2+的可視化檢測提供了便利。

2015年，Liu等[15]利用超支化聚乙烯亞胺修飾保護銅納米簇得到hPEI-CuNCs，修飾過的CuNCs具有很好的抗酸堿、抗硫醇腐蝕和抗光漂白能力，將其與二氧化硅包覆的CdSe量子點結合，得到一種比率熒光探針，實現了對Cu2+的檢測，檢出限低至8.9 nmol·L-1，可應用于復雜水環境中Cu2+的檢測，應用前景廣闊。該比率熒光探針檢測Cu2+的機理如圖2所示。

2016年，Wang等[16]利用羧基修飾的紅色CdTe量子點與氨基功能化處理的藍色碳點相結合制備得到雙發射比率熒光探針。該探針在340 nm激發，在437 nm和654 nm處有雙發射峰，對Cu2+的檢出限低至0.36 nmol·L-1，是一種靈敏度高、選擇性好的檢測Cu2+的可視化熒光傳感器。

2016年，Rao等[17]設計合成了一種二氧化硅包覆碳量子點和CdTe量子點復合的比率熒光探針。制備過程如圖3所示。

圖3 C-dot@SiO2@Q-dots比率熒光探針的合成過程

先用巰基乙酸(TGA)修飾CdTe量子點(Q-dots)，然后通過碳化二亞胺共價鍵與氨基功能化處理的二氧化硅包覆的碳量子點相結合，構建了一種雙發射比率熒光探針。該探針在紫外燈激發下的發射峰分別在441 nm和605 nm處，線性范圍為0.1～1.0 μmol·L-1，檢出限低至0.096 μmol·L-1。該探針已成功應用于蔬菜和水果樣品中Cu2+的檢測，其加標回收率在96.7%～100.8%之間。該探針可廣泛應用于實際樣品中Cu2+的檢測，具有很高的應用價值。

2 有機比率熒光探針

有機小分子比率熒光探針的檢測機理大多是基于單純的熒光打開或者熒光猝滅，近年來關于有機小分子比率熒光探針的研究逐漸吸引了眾多科研工作者的注意。

2005年,Xu等[18]合成了一種基于分子內電荷轉移(ICT)機制的有機比率熒光探針。在探針溶液中不斷加入Cu2+后，探針在525 nm處的發射峰逐漸減弱，而在475 nm處的熒光逐漸增強，實現由綠色到藍色的顯著熒光顏色變化。

2009年，Xu等[19]設計合成了一系列基于萘二甲酰亞胺衍生物的比率熒光探針，均可實現對Cu2+的快速檢測。研究發現，萘二甲酰亞胺的側鏈取代基對探針的選擇性和親和力有一定影響，這為設計更多的比率熒光探針提供了方向。

2007年，Martínez等[20]合成了幾種2-吲哚甲烷衍生物比率熒光探針。這幾種探針檢測Cu2+都有較好的選擇性和靈敏度，有肉眼可見的顏色變化及較大的熒光發射峰紅移。

羅丹明類熒光探針因合成方法成熟、熒光量子產率高已廣泛應用于環境中Cu2+的檢測[21]。2008年，Xiang等[22]設計合成了一種新型的羅丹明類小分子熒光探針4-N,N-dimethylaminobenzaldehyde hydrazone。該探針對Cu2+的檢測機理是基于Cu2+促進的催化氧化作用，使羅丹明類小分子結構發生變化，導致熒光發射峰的紅移，實現對Cu2+的可視化檢測。熒光光譜顯示該探針與Cu2+接觸后，其發射峰從518 nm紅移到585 nm，探針的綠色熒光逐漸減弱，橙色熒光逐漸增強，實現對Cu2+的可視化檢測，同時該探針還具有很好的選擇性。該檢測機理也是一種新的發現，為羅丹明類小分子熒光探針用于重金屬離子檢測提供了研究方向。

2009年，Zhou等[23]設計合成了一種含芘基團的羅丹明大分子有機比率熒光探針。該探針中的芘基團對Cu2+具有較好的選擇性，隨著Cu2+的逐漸加入，會誘導含芘基團的羅丹明大分子的開環，導致羅丹明大分子在575 nm處的發射峰增強，在558 nm處的發射峰逐漸減弱，形成一種比率熒光探針。隨著Cu2+濃度的增加，開環后的羅丹明大分子的紅色熒光逐漸增強，從而實現對Cu2+的可視化檢測。

2009年，Liu等[24]設計合成了一種通過官能團保護和去保護的有機比率熒光探針。該探針檢測Cu2+的機理是基于Cu2+促進的脫硫縮醛反應。

2010年，Domaille等[25]合成了一種新型的氮雜環化合物RSC1，不僅可以實現對水環境中Cu2+的檢測，還可實現對生物細胞中Cu2+的檢測，開創了分析檢測在生物應用中的又一個重要的里程碑，具有很高的實際應用價值。

2010年，He等[26]將香豆素分子與羅丹明分子巧妙地鏈接在一起，設計合成了一種基于熒光共振能量轉移檢測機理的比率熒光探針。

2012年，Yuan等[27]在其基礎上進行了改進，合成了一種檢測Cu2+的比率熒光探針。該探針具有高靈敏度、高選擇性、低毒性和較好的細胞膜穿透性，能很好地應用于細胞中Cu2+的成像檢測。

2012年，Maity等[28]設計合成了基于激發態分子內質子轉移機理的2種有機小分子比率熒光探針HBTCo和HBTCu，分別用于選擇性檢測水中Co2+和Cu2+。當Co2+、Cu2+分別與HBTCo和HBTCu接觸時，該探針通過分子內質子轉移將HBT基團釋放出來，形成熒光生色團，氮雜環部分分別與Co2+、Cu2+形成螯合物。該探針在390 nm處的熒光逐漸猝滅，在515 nm處的熒光逐漸增強，從而實現對Cu2+的可視化檢測。

2013年，Chen等[29]設計合成了一種基于分子內電荷轉移機制的檢測Cu2+的比率熒光探針。該探針由4-羥基萘甲酰亞胺和2-吡啶甲酸合成，產率24%，方法簡單。當在探針溶液中加入Cu2+時，探針的發射峰會產生一個從411 nm到554 nm的較大紅移過程，這個紅移過程與Cu2+促進吡啶甲酸酯水解導致的熒光分子內電荷轉移有關。

2014年，Singh等[30]利用二萘嵌苯二酰亞胺與8-羥基喹啉復合制備了一種檢測Cu2+的比率熒光探針。隨著Cu2+的逐漸加入，PDI3在546 nm處的熒光逐漸猝滅，在526 nm處的熒光顯著增強，熒光顏色由珊瑚紅逐漸向淡粉色轉變。該探針還可以實現對CN-的檢測，檢出限低至8×10-6mol·L-1。

2014年，Xu等[31]將羅丹明B與花青素結合制備出一種利用光誘導電子轉移(PET)機理檢測Cu2+的比率熒光探針CyRh-Cu，該探針已成功應用于水樣中Cu2+的檢測。

2015年，Zhao等[32]合成了一種具有單晶結構的基于硫代杯[4]芳烴的有機比率熒光探針，利用熒光滴定實驗探究了該探針與Cu2+的螯合作用。該探針可檢測不同濃度的Cu2+，Cu2+的濃度變化使得探針的檢測機制也會發生變化，該方法為Cu2+的檢測提供了一種新的思路。

3 無機-有機復合比率熒光探針

將具有特異性識別功能基團的有機小分子或生物分子與具有獨特電學和光學特性的無機納米材料(如納米金、碳納米管、半導體納米顆粒等)相結合制備的無機-有機復合比率熒光探針為生物檢測和生物成像提供了技術支撐，同時也為重金屬離子和其它分子的檢測創造了條件。

碳點作為半導體納米材料中的明星材料具有許多優良的特性，如：熒光持久、水溶性好、無毒性等。2012年，Zhu等[33]首次利用對Cu2+有識別作用的有機小分子N-(2-aminoethyl)-N,N,N′-tris(pyridin-2-yl-methyl)ethane-1,2-diamine(AE-TPEA)修飾CQD形成CQD-TPEA，構建了CdSe@CQD-TPEA比率熒光探針。該探針具有高選擇性、高靈敏度、抗光漂白能力強等優點，不僅可以實現對水樣中Cu2+的檢測，還可實現對生物細胞內Cu2+的檢測和熒光成像。

2011年，Zong等[34]設計合成了一種有機復合型硅納米顆粒的雙發射比率熒光探針。其中納米探針由有機染料異硫氰酸熒光素對其表面進行改性。該探針對Cu2+的檢出限低至10 nmol·L-1，檢測線性范圍為1×10-7～8×10-7mol·L-1(R2=0.99)，在工業廢水和湖水中的加標回收率分別為99.14%～103.8%和95.5%～95.14%。

2013年，Fu等[35]設計合成了一種基于特定生物分子的高靈敏度和高選擇性的雙光子比率熒光探針ATD@QD-E2Zn2SOD。該探針可對生物細胞內的Cu2+進行檢測和生物成像，隨著細胞內Cu2+濃度的增加，具有識別作用的生物分子E2Zn2SOD基團對Cu2+進行識別，此時熒光由紅色逐漸轉變成黃色。該無機-有機復合納米熒光探針有2個發射峰，分別在515 nm(ATD)和650 nm(QD)，當加入Cu2+時，QD的紅色熒光逐漸猝滅，ATD的綠色熒光保持不變。ATD的綠色熒光作為內標是一種參考信號，利用雙光子顯微鏡(TPM)提高了Cu2+檢測的準確度。該探針具有很高的靈敏度，對Cu2+檢測的線性范圍寬(10-7～10-3mol·L-1)，檢出限可低至10 nmol·L-1。

2013年，Zhang等[36]首次利用金納米團簇聯合生物有機分子設計合成了一種比率熒光探針riboflavin-AuNCs(Ri-AuNCs)。Ri-AuNCs探針在375 nm處激發，在530 nm和840 nm處有2個發射峰，當在探針溶液中不斷加入一定量的Cu2+后，Ri-AuNCs在840 nm處的熒光逐漸減弱，在530 nm處的熒光逐漸增強。該探針為Cu2+檢測提供了一種新的方法，檢出限為0.9 μmol·L-1，檢測過程是可逆的，當加入EDTA時探針重新恢復初始狀態，可重復利用。該探針在實際檢測中具有重要的利用價值，也擴展了金納米團簇的使用范圍。

2014年，Ye等[37]首次利用稀土元素銪作為原料設計了一種有機金屬配合物β-二酮銪，將該配合物與熒光碳點結合得到一種新型的比率熒光探針C-dots-BHHCT-Eu3+，可實現對Cu2+的可視化檢測。

4 高分子納米復合比率熒光探針

高分子聚合物納米粒子是近年來發展較為迅速的領域，將其應用于分析檢測也開創了分析檢測中的一個重要里程碑。

2009年，Frigoli等[38]設計了一種核殼結構的雙發射納米粒子，納米粒子的表面由配體環拉胺修飾，將2種熒光素9,10-聯苯蒽(供體，D)、PM567(受體，A)嵌入高分子聚合物納米粒子核結構中，熒光素A與D在Cu2+的激發下會持續引起熒光共振能量轉移。該檢測方法證實了高分子聚合物納米粒子作為一種很實用的模板，將其與熒光化學傳感器相結合，利用熒光共振能量轉移對金屬離子進行檢測，進而將熒光探針引入納米級的概念，具有巨大的應用潛力。

2011年，Chan等[39]基于金屬離子促進的納米粒子團聚效應誘導的熒光猝滅，用羧基功能化的半導體高分子量子點PS-COOH作為比率熒光探針高靈敏度檢測Cu2+與Fe2+。

2013年，Wu等[40]用螺吡喃功能化修飾的半導體高分子量子點作為熒光傳感器，利用其光誘導效應對Cu2+進行超靈敏和比率熒光檢測。其檢測機理是基于探針在紫外光誘導效應下產生的部花青能選擇性地結合Cu2+進而誘導福斯特能量轉移。首先利用CO-520修飾SP，再與高分子量子點PPE和PFBT結合分別得到SP-PPE和SP-PFBT。加入Cu2+后，在紫外光的照射下能量開始從高分子量子點PPE轉移到PFBT，當調整溶液體系的pH值并用白熾燈照射時，該結構又是可逆的。用高分子量子點制備簡單的、高靈敏度、經濟可行的Cu2+比率熒光探針，為其它金屬離子的檢測提供了新的方向，具有很重要的研究價值。

5 展望

近年來，應用比率熒光探針檢測Cu2+已經取得了一些顯著成果，比率熒光探針不僅消除了探針自身的不穩定性，也削弱了檢測環境帶來的誤差，為Cu2+的可視化檢測提供了可能性。比率熒光探針作為一種新興的熒光探針檢測方法，將會在環境監測、生物成像、醫學領域、食品檢測等各個領域發揮重要的作用。同時，也堅信，在科研工作者的不斷努力下，最終會設計合成出更多的靈敏度高、選擇性好、抗干擾能力強、合成簡便的比率熒光探針。

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Research Progress in Copper Ion Ratiometric Fluorescent Probe

ZHAO Yuan1,2,CHEN Tao1,2*,SUN Shao-fa1,2

(1.HubeiCollaborationInnovativeCenterforNon-PowerNuclearTechnology,HubeiUniversityofScienceandTechnology,Xianning437100,China;2.SchoolofNuclearTechnologyandChemistry&Biology,HubeiUniversityofScienceandTechnology,Xianning437100,China)

Inrecentyears,ratiometricfluorescentprobeasanewvisualdetectionmethod,hasreceivedextensiveattentions.Ratiometricfluorescentprobeimprovesthedynamicresponserangethroughthechangeofpeakintensityratio.Inaddition,throughtheestablishmentofinternalstandard,theinterferenceofvariablefactorshavebeengreatlyweakened,suchasprobeconcentration,temperature,polarity,pHvalueofenvironment,stabilityoftheprobe,andthequantitativedetectionoftargetanalyteshasrealized.Ratiometricfluorescentprobehasbeenwidelyappliedtodetectheavymetalions.Thesyntheticmethodsandthedesignideasofcopperion(Cu2+)ratiometricfluorescentprobesinrecentyearsarereviewedinthispaper.AndtheapplicationprospectanddevelopmentdirectionofCu2+ratiometricfluorescentprobeintheanalysisanddetectionareprospected.Theresultsrevealthatselectivity,sensitivityandvisualdegreeofCu2+ratiometricfluorescentprobehaveremarkablyimproved,andtheprobewillbeexpectedtobeonekindofwidelyusedfunctionalfluorescentsensorswithexcellentperformances.

ratiometricfluorescentprobe;copperion;detection

湖北省自然科學基金項目(2016CFB209)，湖北科技學院培育科研項目(2016-18X046)，湖北科技學院博士基金項目(BK1515)

2017-01-10

趙媛(1988-)，女，河南信陽人，助教，研究方向：熒光探針分析檢測，E-mail:746652678@qq.com；通訊作者：陳濤，博士，講師，E-mail:taochen518@163.com。

10.3969/j.issn.1672-5425.2017.06.003

O653

A

1672-5425(2017)06-0012-06

趙媛，陳濤，孫紹發.銅離子比率熒光探針的研究進展[J].化學與生物工程，2017，34(6)：12-17.