孟魯司特治療兒童紫癜性腎炎的Meta分析

謝 嵐，凌繼祖，李宇寧

（1.蘭州大學第一醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅衛(wèi)生職業(yè)學院，甘肅 蘭州 730000）

孟魯司特治療兒童紫癜性腎炎的Meta分析

謝 嵐1，2，凌繼祖1，李宇寧1

（1.蘭州大學第一醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅衛(wèi)生職業(yè)學院，甘肅 蘭州 730000）

目的 通過Meta分析方法評價孟魯司特治療兒童紫癜性腎炎（HSPN）的療效，為兒童HSPN的治療提供循證科學的治療方法。方法 檢索CNKI、CBM、VIP、萬方、PubMed、Cochrane Library、Embase、Medline數(shù)據(jù)庫，全面收集有關(guān)孟魯司特治療兒童紫癜性腎炎的文獻。制訂文獻納入與排除標準，經(jīng)兩名研究人員篩選與評價，根據(jù)Cochrane Handbook 5.1.0風險偏倚評估工具對納入的文獻進行質(zhì)量評價，利用RevMam5.3統(tǒng)計軟件進行Meta分析。結(jié)果 檢索到文獻353篇，最終納入11篇文獻。10篇文獻有中度偏倚風險，1篇文獻有低度偏倚風險。Meta分析結(jié)果顯示：孟魯司特觀察組總有效率為90.7%（196/ 216），對照組總有效率為74.4%（154/207），兩組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。其他次要指標除尿LTE4兩組比較，差異無統(tǒng)計學意義外（P＞0.05），尿β2-MG、尿IgG、尿ALb、尿TRF兩組比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）?？傆行实拿舾行苑治鲲@示，變化不大，基本穩(wěn)定。結(jié)論 應用孟魯司特治療紫癜性腎炎的患兒，可一定程度地減輕腎臟損害，不良反應較輕，需通過大樣本、多中心的高質(zhì)量實驗進一步確定。

孟魯司特；紫癜性腎炎；Meta分析

小兒過敏性紫癜（HSP）是以壞死性小血管炎為主要病理改變的一種疾病，為一種常見的血管變態(tài)反應性疾病，其主要臨床表現(xiàn)為皮膚紫癜、腹痛、關(guān)節(jié)腫脹和腎臟損害。臨床上將過敏性紫癜所引起的腎臟損害稱為紫癜性腎炎[1]（Henoch-Schonlein Purpura Nephritis，HSPN），是兒科常見的繼發(fā)性腎臟疾病之一，占過敏性紫癜患者的30%～50%[2]。HSPN可發(fā)生于起病后的任何階段，Zaffanello M等[3]報道多數(shù)發(fā)生在HSP病程的最初3個月，與劉玲等[4]報道多數(shù)HSPN發(fā)生于紫癜病程的2個月內(nèi)基本一致。有國外文獻報道[2，5]，約1.0%～15.7%將發(fā)展至終末期腎衰竭，故早期預防并減輕過敏性紫癜的腎損害有很重要的意義和作用。

孟魯司特又名順爾寧，主要成分為孟魯司特鈉。孟魯司特是一種白三烯受體拮抗劑，能特異性抑制氣道中的半胱氨酸白三烯（CysLT1）受體。已有研究表明，孟魯司特應用在過敏性鼻炎、過敏性哮喘等過敏性疾病上已經(jīng)取得較好的療效[6]。HSP也是一種血管炎方面的過敏性疾病，有報道稱在HSP發(fā)病過程中有白三烯（LTs）的參與[7]。孟魯司特作為有效的白三烯受體拮抗劑，在近年用于治療HSP[8]。

近年來，已經(jīng)有多項國內(nèi)研究[9-19]探討了孟魯司特對HSPN的預防和治療作用，但也有個別報道稱[19]孟魯司特對紫癜性腎炎的作用不大。為了明確孟魯司特對紫癜性腎炎的影響，本文全面進行文獻檢索，用Meta分析法進行分析，評價孟魯司特對HSPN的治療作用，為兒童HSPN提供循證科學的治療方法，現(xiàn)介紹如下。

1 方法

1.1 數(shù)據(jù)庫選擇

（1）中文數(shù)據(jù)庫：中國知網(wǎng)（CNKI）、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、維普（VIP）、萬方。（2）外文數(shù)據(jù)庫：Cochrane Library、PubMed、Embase、Medline。檢索起止時間均從建庫到2016年1月。

1.2 檢索策略

（1）中文數(shù)據(jù)庫以“過敏性紫癜”或“變應性紫癜”或“紫癜性腎炎”和“孟魯司特”或“順爾寧”或“白三烯受體拮抗劑”及“隨機”為檢索式。（2）外文數(shù)據(jù)庫：以PubMed數(shù)據(jù)庫為例，針對henoch-schonlein purpura、henoch-schonlein purpura nephritis、montelukast找到其各自的MESH中的主題詞、同義詞、別名和商品名，用布爾邏輯運算符“AND”“OR”“NOT”相關(guān)聯(lián)后進行檢索。

1.3 文獻類型

國內(nèi)外所有已發(fā)表和未發(fā)表的孟魯司特治療紫癜性腎炎的隨機對照試驗（RCT）的相關(guān)文獻。

1.4 研究對象

以紫癜性腎炎患兒作為研究對象，年齡0～16歲，性別、種族不限。將常規(guī)治療加孟魯司特作為觀察組，將常規(guī)治療作為對照組。

1.5 觀察指標

主要指標包括總有效率（總有效率=顯效率+有效率）；次要指標為尿β2-微球蛋白（β2-MG）、尿免疫球蛋白（IgG）、尿微量白蛋白（ALb）、尿轉(zhuǎn)鐵蛋白（TRF）、尿白三烯E4（LTE4）。

1.6 文獻篩選

由兩人獨立閱讀文獻摘要及全文，根據(jù)標準篩選文獻并記錄排除的原因，意見不統(tǒng)一或不確定時，請導師評定。文獻提取信息包括：（1）國家、研究者、年份、組別、樣本量；（2）研究對象的基本特征：性別、年齡、病程、病情；（3）干預措施；（4）隨訪時間、臨床指標。

1.7 文獻風險偏倚評價

采用Cochrane Handbook 5.1.0推薦的質(zhì)量評價標準對納入研究進行評價，包括7項內(nèi)容：（1）隨機序列的產(chǎn)生；（2）分配序列的保存；（3）對研究者和受試者施盲；（4）研究結(jié)局的盲法評價；（5）結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；（6）選擇性報告研究結(jié)果；（7）其他偏倚。針對每篇文獻，分別對上述7項做出“是”（低度偏倚）、“否”（高度偏倚）和“不清楚”（信息不明確，無法判斷）的判斷。

1.8 統(tǒng)計學方法

利用RevMam5.3統(tǒng)計軟件對所有數(shù)據(jù)進行Meta分析。二分類變量選用風險比RR及其95%可信區(qū)間CI，連續(xù)型變量選用均數(shù)差MD或者標準化均數(shù)差SMD及其95%CI。采用χ2檢驗進行統(tǒng)計學異質(zhì)性分析，當P<0.1時，提示研究間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性，采用隨機效應模型進行分析，并針對不同測定時間進行亞組分析；當P>0.1時，提示研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性，采用固定效應模型進行分析；如果部分指標無法進行Meta分析，則采用描述性分析。同時采用敏感性分析觀察研究結(jié)論的穩(wěn)定性。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選流程（見圖1）

圖1 文獻篩選流程

11篇文獻樣本量共966例，其中觀察組494例，對照組472例，所納入文獻的基本情況見表1。

2.2 文獻質(zhì)量評估

根據(jù)Cochrane Handbook 5.1.0風險偏倚評估工具對納入的文獻進行質(zhì)量評價。本研究所納入的文獻總體質(zhì)量中等，所有文獻均為RCT，其中有6篇文獻[10，14-15，17-19]描述了具體的隨機分配方法；有2篇文獻[13，19]描述了具體的分配序列保存，其他文獻均未提及；有1篇文獻[19]描述了具體的盲法，其他文獻均未提及；11篇文獻均無失訪、退出、改變組別，結(jié)果數(shù)據(jù)完整；11篇文獻均無選擇性報告研究結(jié)果，無其他偏倚來源，偏倚風險總結(jié)見圖2。

圖2 偏倚風險總結(jié)

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 主要指標（總有效率）5篇文獻[9-11，16，18]報道了孟魯司特治療HSPN的總有效率，共423例患兒，其中觀察組216例，對照組207例。這些研究無統(tǒng)計學異質(zhì)性（異質(zhì)性檢驗χ2=6.49，P=0.17），采用固定效應模型進行分析。Meta分析結(jié)果顯示：觀察組的總有效率與對照組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01），見圖3。

表1 納入文獻的基本情況

圖3 總有效率Meta分析結(jié)果

2.3.2 次要指標（見表2）（1）尿β2-MG。5篇文獻[10，12，14，16，18]報道了治療前后尿β2-MG的變化情況，結(jié)果顯示，具有統(tǒng)計學異質(zhì)性（P<0.1，I2=88%），采用隨機效應模型進行分析。Meta分析結(jié)果顯示：SMD合并=-1.58（95%CI：-1.98，-1.18），P<0.01。根據(jù)此分析結(jié)果，可認為觀察組的β2-MG與對照組比較，差異有統(tǒng)計學意義。（2）尿IgG。有2篇文獻[14，16]報道了治療前后尿IgG的變化情況，結(jié)果顯示，無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.23，I2=31%），采用固定效應模型進行分析。Meta分析結(jié)果顯示：SMD合并=-1.02（95%CI：-1.31，-0.73），P<0.01。根據(jù)此分析結(jié)果，可認為觀察組的尿IgG與對照組比較，差異有統(tǒng)計學意義。（3）尿ALb。5篇文獻[10，14-16，18]報道了治療前后尿ALb的變化情況，結(jié)果顯示，具有統(tǒng)計學異質(zhì)性（P<0.1，I2=96%），采用隨機效應模型進行分析。Meta分析結(jié)果顯示：SMD合并=-1.49（95%CI：-2.20，-0.79），P<0.01。根據(jù)此分析結(jié)果，可認為觀察組的尿ALb與對照組比較，差異有統(tǒng)計學意義。（4）尿TRF。2篇文獻[14，16]報道了治療前后尿TRF的變化情況，結(jié)果顯示，具有統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.03，I2=66%），采用隨機效應模型進行分析。Meta分析結(jié)果顯示：SMD合并=-0.75 （95%CI：-1.15，-0.34），P<0.01。根據(jù)此分析結(jié)果，可認為觀察組的尿TRF與對照組比較，差異有統(tǒng)計學意義。（5）尿LTE4。2篇文獻[9，11]報道了治療前后尿LTE4的變化情況，結(jié)果顯示，具有統(tǒng)計學異質(zhì)性（P<0.1，I2=92%），采用隨機效應模型進行分析。Meta分析結(jié)果顯示：SMD合并=-0.86（95%CI：-2.14，-0.42），P＞0.05，差異無統(tǒng)計學意義。根據(jù)此分析結(jié)果，可認為觀察組的尿LTE4與對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義。

表2 觀察組和對照組次要指標的Meta分析

2.4 敏感性分析

對總有效率進行敏感性分析，依次排除文獻[9-11，16，18]，排除后依次得到RR=1.23（95%CI：1.11，1.37）、RR=1.20（95%CI：1.10，1.32）、RR=1.16（95%CI：1.07，1.27）、RR=1.23（95%CI：1.11，1.35）、RR=1.32（95%CI：1.15，1.51），與排除前RR=1.22 （95%CI：1.11，1.33）比較，變化基本不大，結(jié)果穩(wěn)定。

3 討論

本研究共納入11篇文獻，其中1篇文獻[19]低度偏倚，其他10篇文獻[9-18]中度偏倚。

Meta分析結(jié)果顯示：觀察組總有效率為90.7%（196/216），對照組總有效率為74.4%（154/207），兩組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01）。其他次要指標除尿LTE4兩組比較，差異無統(tǒng)計學意義外[SMD合并=-0.86（95%CI：-2.14，0.42），P>0.05]，尿β2-MG[SMD合并=-1.58（95%CI：-1.98，-1.18）]、尿IgG[SMD合并= -1.02（95%CI：-1.31，-0.73）]、尿ALb[SMD合并=-1.49（95%CI：-2.20， -0.79）]、尿TRF[SMD合并=-0.75（95%CI：-1.15，-0.34）]兩組比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）?？傆行实拿舾行苑治鲲@示，變化不大，基本穩(wěn)定。說明在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加入孟魯司特，對HSPN有一定的治療作用。本研究存在一定臨床異質(zhì)性：（1）各研究入組病例病情輕重不一。（2）治療中因患兒病情的變化，藥物使用有所調(diào)整。（3）各指標研究時間節(jié)點不同。（4）各研究孟魯司特用量不一，治療時間長短不一。

多篇文獻[20-22]研究證明，β2-MG、IgG、ALb、TRF檢測能較好地反映腎臟損害程度。已有多項國內(nèi)外研究結(jié)果[11，23-24]顯示，HSP患兒尿中LTE4的水平顯著高于正常兒童（P＜0.05），提示白三烯（LTs）參與了HSP的發(fā)病。LTs是花生四烯酸經(jīng)5-脂氧合酶途徑代謝的一系列產(chǎn)物，包括LTB4、LTC4、LTD4和LTE4。有研究[25]表明，LTE4以占體內(nèi)LTs4%～7%的比例相對恒定地從尿中排泄，因此LTE4是衡量LTs水平的可靠指標。孟魯司特是一種高效的LTs受體拮抗劑，實驗證明，孟魯司特治療HSP可明顯降低LET4的水平，改善HSP的癥狀，對HSPN有一定的改善作用[24]。國外一項動物實驗[26]表明，孟魯司特通過中性粒細胞浸潤的抑制作用機理、活性氧和釋放炎性細胞因子的激活，以改善腎氧化損傷和腎功能。

本研究所納入的11篇文獻中均未發(fā)現(xiàn)明顯的不良反應，僅有1篇文獻[19]中提到兩名患者在使用孟魯司特后產(chǎn)生興奮狀態(tài)和頭暈，因能夠耐受，故繼續(xù)接受治療。孟魯司特副作用低，有明顯優(yōu)勢。

本研究的不足之處在于：目前孟魯司特治療兒童HSPN僅在國內(nèi)較為普及，國外文獻鮮有提及，未能獲取國外相關(guān)研究的數(shù)據(jù)；本研究Meta分析的11篇文獻中，10篇[10-19]為定量分析，1篇[9]為定性分析，定性分析文獻多次聯(lián)系未果，未能為本文提供定量的參考價值；納入文獻的常規(guī)治療可能因藥物不同的劑量和治療過程中給藥情況的調(diào)整及藥物間的相互作用等對結(jié)果造成一定的影響。

4 結(jié)語

綜上所述，現(xiàn)有證據(jù)證明，觀察組治療HSPN較對照組有一定優(yōu)勢，無嚴重的不良反應，患兒耐受性好。所有文獻中孟魯司特的用法用量均來源于兒童支氣管哮喘的治療標準，未能根據(jù)HSPN患兒不同的病情提出給藥標準，今后還應摸索出孟魯司特治療兒童HSPN的標準使用量及方法。同時鑒于入選文獻的局限性，今后還需要國際化、多中心、大樣本量的高質(zhì)量研究進一步求證。

[1]中華醫(yī)學會兒科學分會腎臟病學組.兒童常見腎臟疾病診治循證指南（二）：紫癜性腎炎的診治循證指南（試行）[J].中華兒科雜志，2009，47 （12）：911-913.

[2]Narchi H.Risk of long term renal impairment and duration of follow up recommended for Henoch-Schonlein purpura with normal or minimal urinary findings：a systematic review[J].Arch Dis Child，2005，90（9）：916-920.

[3]Zaffanello M，V Fanos.Treatment-based literature of Henoch-Schonlein purpura nephritis in childhood[J].Pediatr Nephrol，2009，24（10）：1901-1911.

[4]劉玲，張東風，李春珍，等.兒童過敏性紫癜腎炎的臨床及病理分析[J].臨床兒科雜志，2015（2）：151-154.

[5]Ronkainen J.Outcome of Henoch-Schoenlein nephritis with nephroticrange proteinuria[J].Clin Nephrol，2003，60（2）：80-84.

[6]武玉清.白三烯受體拮抗劑孟魯司特的研究進展[J].國外醫(yī)學：藥學分冊，2003（5）：284-287.

[7]張昱.紫癜性腎炎的發(fā)病機制及治療進展[J].國外醫(yī)學：泌尿系統(tǒng)分冊，2004（3）：423-427.

[8]李建新，申軍.孟魯司特治療過敏性紫癜的療效分析[J].臨床和實驗醫(yī)學雜志，2010（10）：782-783.

[9]呂廣秀，晉曉藝.孟魯司特治療兒童過敏性紫癜性腎炎的臨床研究[J].兒科藥學雜志，2009（2）：13-15.

[10]陳素哲，周耀鈴.孟魯司特預防過敏性紫癜腎損害的臨床效果觀察[J].中國臨床藥理學與治療學，2014（7）：805-808.

[11]岳艷玲，張高福，包會 ，等.孟魯司特對過敏性紫癜患兒尿白三烯的影響[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生，2012，50（15）：55-56.

[12]潘鳳琪.孟魯司特治療68例兒童過敏紫癜性腎炎的臨床療效分析[J].中國民康醫(yī)學，2015，27（4）：28-29.

[13]魯玉湘.孟魯司特鈉對過敏性紫癜患兒早期腎損害的保護作用[J].中國現(xiàn)代藥物應用，2015，9（3）：1-2.

[14]丁嫻，馮仕品，鄭東輝，等.孟魯司特鈉聯(lián)合雙嘧達莫對兒童過敏性紫癜腎損害的保護作用[J].臨床腎臟病雜志，2014（4）：200-203.

[15]尹曉蕾，金李鵬.孟魯司特鈉對過敏性紫癜早期腎損害患兒腎功能的影響[J].中國醫(yī)學工程，2015，23（6）：83.

[16]周紅霞，梅柏如，趙麗萍.孟魯司特鈉治療反復發(fā)作性小兒過敏性紫癜療效觀察[J].疑難病雜志，2010，9（8）：610-611.

[17]朱成濤，劉亞蒙，史寶海.孟魯司特治療紫癜性腎炎的臨床研究[J].兒科藥學雜志，2014，20（5）：23-25.

[18]張滟，王春華，王克，等.孟魯司特鈉改善過敏性紫癜患兒腎損害的臨床觀察[J].臨床和實驗醫(yī)學雜志，2015，14（13）：1068-1070.

[19]Wu S H.Add-on therapy with montelukast in the treatment of Henoch-Schonlein purpura[J].Pediatr Int，2014，56（3）：315-322.

[20]邢精紅，馬 婷，王媛媛，等.過敏性紫癜患者早期腎損傷尿微量蛋白檢測的臨床價值[J].檢驗醫(yī)學與臨床，2007（9）：826-829.

[21]馬恩龍，何曉琳，宮愛華，等.尿微量蛋白在早期診斷兒童過敏性紫癜腎臟損害中的應用[J].醫(yī)學理論與實踐，2010（6）：626-628.

[22]趙峰波，郭加旺，劉勇志，等.血清β-2微球蛋白、胱抑素C在評價早期腎功能損傷中的敏感性[J].實用臨床醫(yī)藥雜志，2013（21）：157-158.

[23]Tsuji Y.Urinary leukotriene E4 in Henoch-Schonlein purpura[J].Clin Exp Allergy，2004，34（8）：1259-1261.

[24]羅斌，李娟.孟魯司特對過敏性紫癜患兒尿白三烯E4的影響[J].醫(yī)學信息，2014（27）：257.

[25]葉成海，張燕欽，黃惠儀，等.過敏性紫癜患兒尿白三烯E4測定的臨床意義[J].海南醫(yī)學，2011（7）：119-120.

[26]Tugtepe H.Oxidative renal damage in pyelonephritic rats is ameliorated by montelukast，a selective leukotriene CysLT1 receptor antagonist[J]. Eur J Pharmacol，2007，557（1）：69-75.

R195

：B

1671-1246（2017）12-0100-04