小劑量丙戊酸聯合拉莫三嗪治療新診斷癲癇療效觀察

周麗麗，孫梅芬

（菏澤市第三人民醫院神經內科，山東菏澤274031）

小劑量丙戊酸聯合拉莫三嗪治療新診斷癲癇療效觀察

周麗麗，孫梅芬

（菏澤市第三人民醫院神經內科，山東菏澤274031）

目的研究新診斷癲癇應用小劑量丙戊酸與拉莫三嗪聯合治療的療效與不良反應。方法選取本院2013年1月～2016年1月收治的新診斷癲癇患者82例，隨機分為觀察組和對照組，各41例：觀察組采用小劑量丙戊酸聯合拉莫三嗪治療，對照組采用丙戊酸治療，對比兩組治療療效、治療前后常規指標及血脂水平變化，并統計不良反應發生情況。結果觀察組治療總有效率為95.12%，與對照組的80.49%比較差異有統計學意義（P＜0.05）；對照組患者治療后的腰臀比、BMI、血脂水平與治療前比較均有顯著變化（P＜0.05），FINS、FPG指標與治療前比較差異無統計學意義，治療組患者治療前后各項指標比較均無顯著差異；觀察組不良反應發生率為9.76%，對照組為24.39%，差異比較有統計學意義（P＜0.05）。結論小劑量丙戊酸聯合拉莫三嗪治療新診斷癲癇療效確切，不良反應發生率少，值得推廣應用。

新診斷癲癇；丙戊酸；拉莫三嗪；臨床療效；不良反應

癲癇為一種神經內科慢性反復發作性短暫腦功能失調綜合征，俗稱“羊癲瘋”。據中國最新流行病學資料顯示，我國癲癇的總患病率為7.0‰，年發病率噠28.8/10萬，1年內有發作的活動性癲癇患病率為4.6‰[1]。據此，我國當前癲癇患者約有900萬，其中活動性癲癇患者有500萬～600萬，同時，我國每年新診斷癲癇患者有40萬左右，已經成為了神經內科僅次頭痛的第二大常見病[2]。丙戊酸與拉莫三嗪均為臨床常見的抗癲癇藥物，研究發現兩種藥物聯合治療癲癇效果優于單一用藥[3]，本研究采用小劑量丙戊酸聯合拉莫三嗪治療新診斷癲癇，探討其治療效果和安全性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料收集我院神經內科于2013年1月～2016年1月收治的新診斷癲癇患者82例。（1）納入標準：均經腦電圖、MRI、腰穿刺或頭部CT檢查確診；新診斷癲癇患者；入組前未服用過任何抗癲癇藥物；入組前3個月至少每個月有1次發作；知情同意參與本次研究調查，并簽署知情同意書；研究獲醫院倫理委員會審批。（2）排除標準：合并嚴重心、腦、肝、腎等其他重要臟器系統嚴重基礎疾病者；有胰島素抵抗或糖尿量異常患者；合并精神障礙或情感障礙依從性差患者。將82例患者按隨機數字表法分為兩組：觀察組41例中，男22例，女19例，年齡23～75歲，平均（45.64±7.58）歲；發作類型：16例強制性發作，9例簡單發作，7例強直陣攣性發作，5例陣攣性發作，6例lennox綜合征。對照組41例中，男23例，女18例，年齡25～73歲，平均（44.52±7.37）歲；發作類型：15例強制性發作，8例簡單發作，8例強直陣攣性發作，4例陣攣性發作，6例lennox綜合征。兩組臨床資料比較差異無統計學意義。

1.2 方法觀察組予以丙戊酸鎂緩釋片（湖南省湘中制藥有限公司，國藥準字H20030537）聯合拉莫三嗪片（三金集團湖南三金制藥有限責任公司，國藥準字H20050596）治療，丙戊酸鎂緩釋片200 mg/次，2次/d，口服；拉莫三嗪片初始劑量為12.5 mg/d，1次/d，2周后將劑量調整為25 mg/d，1次/d，用藥5周后將劑量調整為50 mg/d，2次/d，口服。

對照組給予單純丙戊酸鎂緩釋片（湖南省湘中制藥有限公司，國藥準字H20030537）治療，250 mg/次，2次/d，口服。

1.3 觀察指標連續治療24周后，統計兩組患者治療前后發作次數和不良反應發生情況。檢測患者治療前后腰臀比、體質指數（BMI），胰島素（FINS）水平及空腹血糖（FPG）及血脂水平。收集患者清晨空腹狀態下2～3 mL靜脈血，肝素抗凝處理后，放置于零下4℃環境中，3 000r/min離心處理后，取上層清夜，采用全自動生化分析儀檢測血脂水平，包括高密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）。

1.4 療效評價標準療效評價參照參考文獻[4]進行判定。治療后癲癇狀態零發作，發作頻率較治療前下降100%為完全控制；癲癇發作頻率較治療前下降幅度≥75%為顯效；癲癇發作頻率較治療前下降幅度在50%～75%以內為有效；癲癇發作頻率較治療前下降幅度在50%以下為無效。治療總有效率=（完全控制+顯效+有效）/41×100%

1.5 統計學方法采用SPSS18.0統計學軟件進行數據分析，計量資料采用“x±s”表示，組間比較采用t檢驗，計數資料組間比較采用c2檢驗；P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1兩組療效比較觀察組治療總有效率為95.12%（39/ 41）；對照組治療總有效率為80.49%（33/41）。觀察組治療總有效率與對照組比較顯著提高（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組療效比較Table1 Comparison of the two groups of treatment

2.2 兩組治療前后腰臀比、BMI、FINS、FPG及血脂水平比較對照組患者治療后的腰臀比、BMI、LDL-C、HDL-C、TC、TG水平與治療前比較均有顯著變化（P＜0.05），FINS、FPG指標與治療前比較差異無統計學意義；治療組患者治療前后各項指標比較差異無統計學意義。見表2。

表2 兩組治療前后腰臀比、BMI、FINS、FPG及血脂水平比較（x±s）Table2 Before and after treatment,WHR,BMI,FINS,FPG and lipid levels compare（x±s）

2.3 兩組不良反應比較觀察組患者1例頭暈、1例惡心、1例嗜睡，1例皮疹，不良反應發生率為9.76%；對照組2例惡心、2例頭暈、3例嗜睡、1例視力模糊，2例煩躁，不良反應發生率為24.39%。兩組不良反應發生率比較，對照組較觀察組顯著提高（P＜0.05）。

3 討論

對于新診斷癲癇患者的治療，專家大多主張給予單藥治療，服用方便，可提高患者的治療依從率和保存率[5]。但研究顯示，對于癲癇患者，采用單一藥物治療的完全控制率只有60%左右，還有40%左右的患者需換另外一種藥物或聯合另一種抗癲癇藥物治療[6]。有學者主張在不增加毒副反應情況下，對新診斷癲癇患者采用合理的、適量的聯合藥物治療，可能會因為藥物之間的代謝影響和藥理作用機制等不同，提高治療效果[7]。

丙戊酸為肝酶抑制劑藥物，也是當前臨床治療癲癇的首選一線傳統抗癲癇藥物，該藥物較容易通過血腦屏障，可促進γ-氨基丁酸（GABA）的合成并抑制其降解，有效降低神經元興奮性而發揮抗驚厥作用[8]；能夠阻滯鈉離子（Na+）通道并且減弱T型鈣離子（Ca2+）電流，發揮抗癲癇效果[9]。拉莫三嗪為治療癲癇的新型藥物，主要作用于鈣通道和敏感性納通道，對谷氨酸的遞質活性有明顯抑制作用，可降低癲癇患者腦內異常放電，以控制癲癇的發作[10]。

王靜、馬瑞蓮[11]等將小劑量丙戊酸聯合拉莫三嗪治療老年癲癇，發現研究組治療總有效率達到了97.5%，較對照組的80.0%顯著提高。本研究結果亦顯示，觀察組患者治療總有效率為95.12%，較對照組的80.49%顯著提高，提示聯合藥物治療較單一用藥治療效果更好，可能是兩種藥物治療增加了藥動力學和藥效學的作用，共同作用于腦內遞質和通道系統，發揮抗癲癇作用[12]。在日常指標監測上，發現對照組患者治療后的腰臀比、BMI較治療前有顯著改變，而治療組無明顯變化，可能與丙戊酸為脂肪酸的衍生物，可以競爭性的與蛋白結合，使得體內游離的脂肪酸增加，抑制脂肪酸的β-氧化，其通過增強γ-GABA受體降低能量消耗，進而引起患者BMI和腰臀比增加[13]。觀察組患者無明顯變化可能是使用小劑量丙戊酸治療有關。在血脂上，對照組患者治療后的LDL-C、HDL-C、TC、TG水平均較治療前顯著上升，這可能是患者在長期服用丙戊酸的情況下，患者體內形成了抗膽固醇類代謝性競爭物，使得膽固醇的轉化水平降低，膽酸的排除作用也相應減弱，從而使得血脂水平上升[14]。觀察組治療前后血脂水平無明顯變化，這可能是拉莫三嗪主要通過阻斷鈉通道，發揮抑制人體谷氨酸（GLU）和天門冬氨酸（ASP）有關興奮性神經遞質的釋放，從而可以延緩海馬區和病灶區的放電進程，保持患者血脂水平的正常狀態[15]。在用藥安全性上，觀察組合并癥發生率為9.76%，較對照組患者的24.39%顯著降低。拉莫三嗪的主要副作用為皮疹，但觀察組僅有1例患者合并皮疹，可能與本組用藥初始劑量低、緩慢加量治療有關。觀察組不良反應發生率較對照組減少，可能是兩種藥物聯合使用，可相互作用，減少不良反應。

綜上所述，小劑量丙戊酸聯合拉莫三嗪治療新診斷癲癇的療效確切，較單一用藥療效更好，且不良反應較少，值得在臨床中推廣。

[1]田元元.小劑量丙戊酸與拉莫三嗪聯合治療新診斷癲癇的臨床療效及安全性研究[D].鄭州大學,2014.

[2]王滿利,黃希順,陳晨，等.癲癇患者中拉莫三嗪聯合治療轉為單藥治療的血藥濃度變化[J].神經損傷與功能重建,2015,22 (3):204-206.

[3]趙二會.小劑量丙戊酸與拉莫三嗪聯合治療新診斷癲癇的臨床療效及安全性研究[J].臨床醫學,2016,36(5):39-41.

[4]Machado RA,García VF,Astencio AG，et al.Efficacy and tolerabilityoflamotrigineinJuvenileMyoclonic Epilepsy in adults:A prospective,unblinded randomizedcontrolledtrial[J].Seizure:thejournalof theBritishEpilepsyAssociation,2013,22(10):846-855.

[5]中華醫學會神經病學分會腦電圖與癲癇學組.抗癲癇藥物應用專家共識[J].中華神經科雜志,2011,44(1):56-65.

[6]朱國行,吳洵昳,虞培敏，等.新診斷癲癇患者的規范化藥物治療[J].中華神經科雜志,2011,44(1):6-9.

[7]SSvalheim U，Mushtaq M，Mochol，et al.Reduced immunoglobulin levels in epilepsy patients treated with levetiracetam,lamotrigine,or carbamazepine[J].ActaNeurologicaScandinavica,2013,127(Suppl.196):11-15.

[8]郭麗冰,吳志剛,李濟田，等.傳統與新型抗癲癇藥物治療新診斷癲癇患者的一年保留率比較[J].海南醫學,2013,24(13): 1895-1897.

[9]Glauser TA,Cnaan A,Shinnar S，等.乙琥胺、丙戊酸和拉莫三嗪治療兒童失神癲癇的臨床試驗[J].中華神經科雜志, 2011,44(8):573.

[10]許麗娜,賈龍斌,郭嘉英，等.新診斷癲癇患者規范化藥物治療保留率的研究[J].中國實用醫刊,2015,42(10):17-19.

[11]王靜,馬瑞蓮,鄧長林，等.小劑量丙戊酸聯合拉莫三嗪治療癲癇的療效及安全性[J].中國老年學雜志,2016,36(10):2486-2488.

[12]張學民,何益群,張萍，等.4種抗癲癇藥單藥治療新診斷的癲癇患者2年保留率的對比研究[J].中風與神經疾病雜志, 2013,30(9):809-812.

[13]ContinM,MohamedS,CandelaC，etal.Simultaneous HPLC-UVanalysisofrufinamide,zonisamide,lamotrigine,oxcarbazepine monohydroxy derivative and felbamate in deproteinized plasma of patients with epilepsy[J].Journalofchromatography,B.Analytical technologies in the biomedical and life sciences,2010,878(3/4):461-465.

[14]康慧聰,胡琦,劉曉艷，等.丙戊酸聯合拉莫三嗪治療各型癲癇的療效及安全性研究[J].中華醫學雜志,2012,92(17):1174-1178.

[15]楊豐,崔小麗,劉養鳳，等.不同抗癲癇藥物對新診斷癲癇患者一年保留率的回顧性研究[J].中國神經精神疾病雜志,2011, 37(6):362-365.

Small doses of valproic acid combined with lamotrigine treatment efficacy in newly diagnosed epilepsy

Zhou Li-li,Sun Mei-fen
（Heze City Third People's Hospital of Neurology,Heze，Shandong，274031，China）

Objective To study the efficacy and side effects of low-dose valproic acid combined with lamotrigine in newly diagnosed epilepsy. Methods Fifty-two patients with newly diagnosed epilepsy admitted in our hospital from January 2013 to January 2016 were randomLy divided into observation group and control group.observation group using a small dose of valproic acid combined with lamotrigine treatment,control group using valproic acid treatment,compared two groups of treatment efficacy,conventional index and lipid levels before and after treatment,adverse events and statistics.Results Observation group total effective rate was 95.12%,and 80.49%in the control group the difference was statistically significant (P<0.05);the control group of patients after treatment WHR,former BMI,lipid levels and treatment were significantly change(P<0.05),FINS,FPG index and no treatment before significant difference,before and after treatment group patients indexes showed no significant difference;the adverse reactions observed group was 9.76%,24.39%in the control group,the difference was statistically significant(P<0.05).Conclusion Small doses of valproic acid combined with lamotrigine treatment in newly diagnosed epilepsy is effective,less incidence of adverse reactions,should be widely applied.

Newly diagnosed epilepsy;Valproic acid;Lamotrigine;Clinical efficacy;Adverse reactions

10.3969/j.issn.1009-4393.2017.20.006

doi:10.3969/j.issn.1009-4393.2017.20.007