替羅非班聯合普通肝素對急性次大面積肺栓塞病人右心功能的影響

王 峰，王植榮，劉芳如，高秀榮，楊寶剛，王慶凱

替羅非班聯合普通肝素對急性次大面積肺栓塞病人右心功能的影響

王 峰，王植榮，劉芳如，高秀榮，楊寶剛，王慶凱

目的 評價替羅非班聯合普通肝素對急性次大面積肺血栓栓塞癥病人右心功能的影響。方法 60例病人隨機分為替羅非班聯合普通肝素組和普通肝素組，治療前和治療后14 d采用超聲心動圖檢測以下指標：主肺動脈內徑(PAD)、右心室/左心室舒張期橫徑比值(RVDD/LVDD)、肺動脈收縮壓(SPAP)、右心室面積變化分數(RVFAC)，右心室游離壁三尖瓣環收縮期位移(TAPSE)，Tei指數。采集靜脈血測定N端腦鈉肽前體(NT-proBNP)、血小板最大聚集率(MAR)， P選擇素和血小板因子4(PF4)。結果 兩組治療后與治療前比較，PAD、RVDD/LVDD、SPAP、RVFAC、TAPSE、Tei指數、NT-proBNP均具有統計學意義(P<0.05)。治療組治療后與對照組治療后比較，PAD無統計學意義，RVDD/LVDD、SPAP、RVFAC、 TAPSE、Tei指數、NT-proBNP均具有統計學意義(P<0.05)。治療組治療前后比較，MAR、P選擇素、PF4均具有統計學意義(P<0.05)，對照組治療前后比較MAR、P選擇素、PF4均未達統計學意義。治療組治療后與對照組治療后比較，MAR、P選擇素、PF4均具有統計學意義(P<0.05)。結論 替羅非班可改善急性次大面積肺血栓栓塞癥病人右心功能的影響，且不增加出血風險。

急性次大面積肺栓塞；替羅非班；右心功能

急性肺血栓栓塞癥(pulmonary thromboembolism，PTE)是一種發病率和病死率均較高的心血管疾病。來自靜脈系統或右心的血栓阻塞肺動脈或其分支，導致右心功能障礙，引發急性肺源性心臟病。抗凝治療是PTE基本治療方法，大面積PTE應采取溶栓治療開通栓塞血管，對于急性次大面積PTE，是否溶栓尚存爭議。本研究擬觀察在常規抗凝治療的基礎上，聯合應用血小板Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑是否可改善急性次大面積PTE病人的右心功能。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選擇2010年6月—2014年6月在我科住院治療的急性次大面積肺血栓栓塞癥病人60例作為研究對象。采用隨機數字表法隨機分為治療組和對照組，每組30例。治療組男18例，女12例，年齡38歲～70歲(53.46歲±8.79歲)；對照組男17例，女13例，年齡42歲～72歲(51.50歲±8.69歲)。入選標準：無休克及低血壓表現；超聲心動圖示右心室前壁運動幅度<5 mm；D二聚體>500 μg/L。排除標準：活動性內臟出血，既往腦梗死或腦出血病史，嚴重且未控制的高血壓(血壓≥180 mmHg或/和110 mmHg)，1個月內的大手術或創傷史，血小板<100×109/L，肝腎功能不全，糖尿病，年齡≥75歲，妊娠，目前正在服用抗血小板藥物。

1.2 方法 將入選病人隨機分為治療組(替羅非班聯合普通肝素)和對照組(普通肝素)。治療組給予替羅非班0.1 μg/(kg·min)靜脈泵入48 h，同時給予普通肝素80 U/kg靜脈注射，繼之以18 U/kg靜脈泵入，維持部分活化凝血酶原時間(APTT)于正常值的1.5～2.5倍，48 h后(停用替羅非班后)加用華法林片口服，據國際標準化比值(INR)調整華法林片用量。對照組僅給予普通肝素80 U/kg靜脈注射，繼之以18 U/kg靜脈泵入，維持APTT于正常值的1.5～2.5倍，48 h后加用華法林片口服，據INR調整華法林片用量。兩組普通肝素應用時間至少7 d。治療前和治療后14 d采用超聲心動圖評價病人右心功能，采集靜脈血測定N端腦鈉肽前體(amino-terminal pro-B-type natriuretic peptide， NT-proBNP)，二磷酸腺苷誘導血小板聚大最集率(maximum platelet aggregation rate，MAR)， P選擇素和血小板因子4(platelet factor 4， PF4)。NT-proBNP采用化學發光法測定，血小板最大聚集率由血小板功能分析儀測定，血漿P選擇素和PF4采用酶聯免疫吸附法測定，均由我院醫學檢驗科測定。同時觀察兩組病人1個月內的出血事件及血小板計數。

1.3 超聲心動圖指標 主肺動脈內徑(PAD)，右心室/左心室舒張期橫徑比值(RVDD/LVDD)，肺動脈收縮壓(SPAP)，右心室面積變化分數(RVFAC)，右心室游離壁三尖瓣環收縮期位移(TAPSE)，Tei指數。

2 結 果

2.1 兩組臨床資料比較 治療前兩組如年齡、心率、收縮壓、舒張壓等比較差異無統計學意義。詳見表1。

表1 兩組臨床資料比較(±s)

2.2 右心功能指標比較 兩組治療后與治療前比較，PAD、RVDD/LVDD、SPAP、RVFAC、 TAPSE、Tei指數、NT-proBNP均具有統計學意義(P<0.05)。治療組治療后與對照組治療后比較，PAD無統計學意義，RVDD/LVDD、SPAP、RVFAC、 TAPSE、Tei指數、NT-proBNP均具有統計學意義(P<0.05)。治療組應用替羅非班較對照組可進一步改善急性次大面積肺栓塞病人的右心功能。詳見表2。

表2 兩組治療前后右心功能指標比較(±s)

2.3 血小板功能 治療組治療前后比較，MAR 、P選擇素、PF4均具有統計學意義(P<0.05)；對照組治療前后比較，MAR、P選擇素、PF4均未達統計學意義；治療組治療后與對照組治療后比較，MAR 、P選擇素、PF4均具有統計學意義(P<0.05)。治療組應用替羅非班可抑制血小板的聚集和活化。詳見表3。

表3 兩組治療前后血小板功能指標比較(±s)

2.4 安全性方面 隨訪30 d，治療組發生1例出血事件，為牙齦出血；對照組未發生出血事件，出血事件方面兩組無統計學意義(P=0.313)，兩組均未發生血小板計數減少。

3 討 論

肺血栓栓塞癥是指來自靜脈系統或右心的血栓阻塞肺動脈或其分支引起肺循環障礙的臨床和病理生理綜合征。發生急性PTE時，栓子堵塞肺動脈，造成機械性阻塞作用。肺血管內皮受損，一方面釋放出大量收縮性物質，使肺血管收縮。另一方面內皮細胞損傷可激活血小板，啟動凝血機制，加之血栓表面附著有大量新鮮血小板，激活后釋放促凝物質，栓塞部位血流緩慢或紊亂，凝血因子易于局部聚集，均可引起繼發肺動脈內血栓形成。以上因素導致肺循環阻力增加，肺動脈高壓，右心室后負荷增加，引起右心功能不全[1]。

靜脈血栓主要由纖維蛋白和紅細胞等組成，肝素和香豆素類制劑為代表的抗凝治療是靜脈血栓的基本治療方法。但從生理性止血和血栓形成的機制來看，血小板的活化、黏附、聚集、釋放是血栓形成的使動因素，血小板黏附聚集形成白色血栓，黏附聚集的血小板活化釋放多種物質，同時為凝血因子活化提供平臺，凝血因子瀑布式活化，使纖維蛋白原變成纖維蛋白，網絡紅細胞等形成紅色血栓。故血小板在靜脈血栓的形成過程中亦具有重要的作用[2]。Cecilia等[3]對深靜脈病人在(6～12)個月的華法林治療后，給予阿司匹林治療兩年可使癥狀性靜脈血栓栓塞復發風險降低40%，且大出血事件無明顯增加，明確提示在靜脈血栓栓塞長期治療中可用阿司匹林代替口服抗凝劑。2013年《內科學年鑒》公布的EPCAT試驗比較了阿司匹林與達肝素納在預防單側髖關節置換術后靜脈血栓栓塞的作用。結果顯示，口服阿司匹林組28 d時預防靜脈血栓栓塞(VTE)的療效不遜于皮下注射達肝素鈉組，而且同樣安全[4]。上述研究表明抗血小板治療對于防治靜脈血栓具有一定作用。替羅非班通過阻斷血小板膜GP Ⅱb/Ⅲa 受體與纖維蛋白原的結合而抑制血小板聚集[5]。再者，替羅非班還具有抑制血小板活化、減少血小板釋放的血管活性物質，減輕微血管痙攣，改善血內皮舒張功能，抗炎等多種作用[6]。本研究表明，替羅非班可改善急性次大面積PTE的右心功能，主要機制其能通過抑制血小板聚集和活化，抑制肺栓塞后周圍血栓的延伸和繼發肺動脈內血栓形成，減輕機械性梗阻，其他方面的機制尚需進一步研究。血小板聚集試驗是反映血小板聚集的有用指標。它是反映血小板膜糖蛋白通過纖維蛋白原與另一血小板膜糖蛋白的聚集能力。血小板最大聚集率均下降反映血小板聚集功能減低，是評價抗血小板藥物效果的指標之一。P-選擇素、PF4儲存于血小板內，但血小板受到刺激活化后，可釋放到外周血，臨床上可通過測定血漿GMP-140、PF4的含量來了解體內血小板的活化情況。本研究結果顯示治療組治療前后比較，血小板聚集率下降，血漿P-選擇素和PF4降低，表明替羅非班具有抑制血小板聚集和活化的作用。安全性方面，替羅非班的主要不良反應為出血和血小板減少。替羅非班導致的出血多為輕微出血，嚴重出血罕見。PRISM-PLUS和RESTORE等研究顯示，替羅非班聯合肝素組與肝素組比較，未顯著增加嚴重出血和輕度出血的發生率。而GPⅡb/Ⅲa 受體拮抗劑血小板減少的發生率為0.5%～5.6%[7]。

本研究顯示，治療組和對照組均未發生嚴重出血時間，替羅非班組發生1例血小板輕微下降，停藥后恢復正常。加之肺栓塞的治療與急性冠脈綜合征的治療不同，其不需聯用阿司匹林和氯吡格雷，替羅非班聯合肝素組具有較高的安全性。

本研究為急性次大面積肺血栓栓塞癥病人的臨床治療提供了新的思路，但其樣本量小，觀察時間短，為單中心研究，故結論尚需大規模研究驗證。

[1] Mabrouk B， Anis C， Hassen DP，et al.Thromboembolism：incidence，physiopthology， diagnosis and treatment[J].Tunis Med，2014，92(7)：435-447.

[2] Wang XL， Hsu MY， Steinbacher TE，et al. Quantification of platelet composition in experimental venous thrombosis by real-time polymerase chain reaction[J]. Thromb Res，2007，119(5)：593-600.

[3] Cecilia B，Giancarlo Ai，Alessandro S，et al.Aspirin for preventing the recurrence of venous thromboembolism[J].N Engl J Med， 2012，366(21)：1959-1967.

[4] Anderson DR， Dunbar MJ， Bohm ER， et al.Aspirin versus low-molecular-weight heparin for extended venous thromboembolism prophylaxis after total hip arthroplasty： a randomized trial[J]. Ann Intern Med，2013，158(11)：800-806.

[5] Juwana YB， Suryapranata H， Ottervanger JP， et al. Tirofiban for myocardial infarction[J]. Expert Opin Pharmacother， 2010，11(5)：861-866.

[6] Wang K， Zuo G， Zheng L，et al. Effects of tirofiban on platelet activation and endothelial function in patients with ST-elevation myocardial infarction undergoing primary percutaneous coronary intervention[J]. Cell Biochem Biophys，2015 ，71(1)：135-142.

[7] Hamm CW， Bassand JP， Agewall S， et al.ESC guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. The Task Force for the management of acute coronary syndromes (ACS) in patients presenting without persistent ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC) [J]. G Ital Cardiol (Rome)，2012，13(3)：171-228.

(本文編輯王雅潔)

2011年滄州市科學技術研究與發展指導計劃課題(No.1123063ZD)

河北省滄州中西醫結合醫院(河北滄州 061001)，E-mail：sunbelt99@163.com

信息：王峰，王植榮，劉芳如，等.替羅非班聯合普通肝素對急性次大面積肺栓塞病人右心功能的影響[J].中西醫結合心腦血管病雜志，2017，15(12)：1501-1503.

R563.5 R256.1

B

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.12.025

1672-1349(2017)12-1501-03

2016-05-17)