HYG TC-I型熱化學消融系統對堿金屬消融劑的精確控制

江思達，陳懂，李雪冬，班帥，肖劍，劉靜

1.海杰亞（北京）醫療器械有限公司，北京 100084；2.中國科學院 理化技術研究所，北京 100190；3.清華大學 醫學院生物醫學工程系，北京100084

HYG TC-I型熱化學消融系統對堿金屬消融劑的精確控制

江思達1，陳懂1，李雪冬1，班帥1，肖劍1，劉靜2,3

1.海杰亞（北京）醫療器械有限公司，北京 100084；2.中國科學院 理化技術研究所，北京 100190；3.清華大學 醫學院生物醫學工程系，北京100084

本文對利用HYG TC-I型熱化學消融系統進行堿金屬消融劑精確注射控制中的一些問題和解決方法展開探討。目前通用標準對注射泵類產品的注射精度沒有明確的限定，大部分產品的流量精度在5%～20%范圍，而堿金屬消融的用量是微升級別的，這么大的誤差會導致消融反應無法精確控制。本研發團隊通過對存儲方案和推進結構的優化設計，實現堿金屬消融的強度和范圍的精確控制，以保證熱化學消融療法的安全性和有效性。通過理論計算和實際測試，目前HYG TC-I型熱化學消融系統的注射精度達到2%以內，可以實現對堿金屬消融劑的精確控制，為堿金屬消融療法的實現提供了必要的基礎條件。

熱化學；消融；堿金屬；精確控制

引言

近年來，腫瘤的熱消融和化學消融都已經非常普遍，并在臨床上得到了大量的應用，但是目前已有設備很難做到加熱范圍的精確化，劉靜研發團隊提出了采用堿金屬作為消融劑的熱化學消融療法，并通過大量的前期基礎研究澄清堿金屬對器官類型、作用部位、持續時間、腫瘤大小等方面的作用規律[1-6]。熱化學消融療法從消融效率和機理上都是一種創新性的療法，但其控制難度大，本文針對HYG TC-I型熱化學消融系統對堿金屬消融劑的靶向引入和精確控制的相關解決方案進行探討。

基于堿金屬熱化學消融的腫瘤靶向治療方法示意圖，見圖1。堿金屬熱化學消融療法，使用由鈉鉀合金組成的室溫液態堿金屬流體制劑與腫瘤組織內存在的水放熱化學反應，以達到高效的熱消融目的，使用量通常在微升級別。堿金屬消融劑只在進入目標部位遇到組織液時才釋放熱量，可以實現真正的體內定向加熱，靶向組織最高溫度甚至可達200℃以上，對周邊組織無明顯加熱作用，靶向升溫性能優于許多先進的高端熱療設備；本熱療方式不會給引導設備和醫學影像監測儀器的使用帶來困難，對采用常規測溫手段如熱電偶、紅外甚至是測溫型MRI等無影響，有利于手術的實施。

圖1 基于堿金屬熱化學消融的腫瘤靶向治療方法示意圖

堿金屬熱消融的反應產物（Na+、K+）是人體所需的物質，易于被活體組織吸收。且堿金屬用量很小，其反應產物完全可以被人體組織所吸收；OH-會與腫瘤組織中的蛋白質反應而消耗掉，微量堿離子引起的弱堿性環境，具有獨特的抑制腫瘤再生的醫學價值，不利于腫瘤細胞復發生長等。堿金屬熱化學消融療法具有熱消融和化學消融的雙重效果，創造了腫瘤熱療的新優勢。

劉靜等[1]提出的堿金屬熱化學消融療法是顯著區別于傳統高溫消融理念的，已通過初步的離體及在體動物試驗證實了相關理論。國際上的一些學者[7,9-20]也相繼跟進，如美國Minnesota大學Cressman等[8]在劉靜研發團隊工作的基礎上也開展了堿金屬熱療問題研究，并相繼獲得美國國立衛生研究院、癌癥研究院等權威機構的資金資助，相關工作確定了堿金屬熱療技術的創新學術意義和臨床應用價值。

熱化學消融療法是采用NaK合金（78:22）作為消融劑，該合金熔點為-10℃，在常溫下為液態，與水的反應如下：

通過計算，1 mL NaK合金釋放的熱量在3 kJ左右，放熱反應非常激烈，并通過離體及在體動物實驗，確認堿金屬消融劑的使用量為微升級別，必須實現微升級別的精度注射，才能使消融反應可控。

HYG TC-I型熱化學消融系統是海杰亞針對堿金屬消融劑微量注射的精度控制所研發的精密控制系統，為消融劑提供靶向引入和精確控制。通過離體及在體動物實驗驗證，目前已可實現對1～100 μL堿金屬消融劑的微量控制，同時對熱化學消融強度進行調控，整個過程可完全在熱化學消融系統的運行下實現自動輸送，實驗表明，HYG TC-I型熱化學消融系統可以達到對全過程的精確化、數字化控制。通過理論計算和實驗驗證，在1～120 μL/min的流速范圍，該系統的注射精度可以控制到±2%以內。

1 材料和方法

1.1 材料和設備

材料與設備信息，見表1。

表1 材料與設備信息

1.2 試驗方案

目前醫療所使用的注射泵、蠕動泵多用于化學消融，所使用的注射器（儲存裝置）、傳輸軟管由于自身的尺寸穩定性及可變形性，導致注射時產生的誤差很難控制（多在±15%～±20%），注射泵標準中對相關性能參數并無明確規定，且由于其注射液多為水溶液，注射量多為數毫升至數百毫升，為避免注射時產生較大的壓力，所用針直徑尺寸較大。

堿金屬消融劑使用量為微升級別，對注射精度的要求極為苛刻，所使用控制系統必須杜絕上述注射裝置出現的問題，并從注射器材到推進裝置的設計等方面都要控制好精度，才能實現微升級別的精確注射，以保證消融反應可控。

1.2.1 注射器材質選擇

注射器作為消融劑的儲存裝置，其尺寸穩定性對注射精度有決定性作用。要確保注射器的尺寸性，首先注射器主體材料必須尺寸穩定性好，玻璃材質熱脹冷縮帶來的尺寸誤差要小于其他塑料、金屬等材質；其次通過采用精密加工工藝，對注射器玻璃內表面做特殊處理，可以有效控制加工所帶來的結構誤差。經過上述工藝的摸索，最終注射器成品的熱漲冷縮及加工所產生的尺寸誤差δr控制在±0.2%以內。

1.2.2 推進裝置結構設計

一般的注射推進裝置中推進絲桿與注射裝置為平行結構，平行結構很難避免裝配所產生的誤差以及注射過程中結構受力形變產生的誤差，而直推結構則容易避免這些誤差，同時在結構設計上對直推結構做了精度限定，見圖2。推進裝置為筆式結構，內部采用對稱的雙軌限定軌道，可以確保推進方向的準確性，并設計多個配合插孔以確保裝配的精度，經過測算，推進方向的結構誤差δL1在±0.1%以內。

圖2 推進裝置原理示意圖

1.2.3 步進電機的選擇

由于消融系統本身所需的推進力度較小，推進系統所采用的步進電機尺寸為28 mm×28 mm×40 mm，步進角為1.8°，所用電流為0.3 A，在保證精度和使用要求的同時，減小了尺寸，降低了使用能耗。經過配套絲杠測試，推進誤差δL2在±0.3%以內。

1.2.4 注射精度推算

以注射量來計算理論注射精度，按照體積公式：

其中，V為注射體積；S為橫截面積；L為推進距離。

S精度的影響因素為注射器截面半徑的誤差δr；L的影響因素為推進裝置結構誤差δL1和步進電機推進誤差δL2。則總的流量精度可以按以下公式計算

其中，

故

通過理論計算，HYG TC-I型熱化學消融系統的流量精度在0.8%。

1.2.5 堿金屬封裝

堿金屬性質非?；顫姡梢耘c空氣中微量的水和氧氣發生反應。堿金屬的穩定性對治療精確性的影響非常大，一般保存中多使用輕質硅油、液體石蠟或惰性氣體密封。其中單純使用輕質硅油、液體石蠟封裝的堿金屬在常溫常壓下保存也會出現明顯的氧化，保存困難。而氣體密封工藝比較復雜，常用的氣體密封裝置只適用于單次使用，且開放時間短，不利于穩定的操作。研發團隊綜合兩種方法的優劣，使用氬氣氛圍保護進行堿金屬的封裝，徹底隔絕微量反應所帶來的影響，并對封裝的輕質硅油做特殊處理，結合封裝裝置的窄口結構，實現了對堿金屬的有效封裝，見圖3。氬氣封裝后的樣品可以長期保存無變化（圖中透明液體為輕質硅油），可以確保堿金屬儲存的穩定，長期保存后消融劑中的有效成分比例保持不變，保證消融強度和范圍的可控性。

圖3 氬氣氛圍封閉后保存30 d樣品

2 結果

HYG TC-I型熱化學消融系統在天津市醫療器械質量監督檢驗中心進行了型式檢驗，使用Infutest 2000 Series E進行測試，該儀器的測試精度為±1%，所測的流量精度，見表2。

表2 流量精度測試結果

實際測量值大于理論值，主要是由于熱化學消融系統的精度比較高，測試儀器的誤差無法忽略?？紤]這個誤差，實測精度在1.8%（精度理論值0.8%+測試儀器精度1%）以內都是合理的。從實測數據看出，測試精度均在1.8%以內，因此可以判定熱化學消融系統流量精度達到了2%以內的要求。

3 討論

本項目研發團隊通過對堿金屬熱化學消融過程各個環節的分析和技術處理，實現了微量堿金屬注射的精確定量控制。在消融針的有效保存方面，實施的堿金屬封裝工藝非常實用有效，與目前主流的封裝工藝相比，不但保證了封裝的有效性，且更加簡單和易用，具有普適性。在實現消融劑精確注射方面，HYG TC-I型熱化學消融系統的理論和實測注射精度可以控制在2%以內，優于市場上同類產品的注射精度范圍（5%～20%），完全可以滿足消融劑注射的精確控制要求，為堿金屬熱化學消融療法提供了可靠的基礎條件。

堿金屬熱消融突破了傳統施熱技術的理念，為腫瘤治療提供了一種毒副作用小、實施簡便、成本低廉的方案，將大大降低患者的身心痛苦，減輕其經濟負擔，具有顯著的社會價值和經濟價值。作為一種新型療法，其真正應用還取決于今后大量深入細致的研究。熱化學消融治療系統的研制進一步推動了該療法的臨床應用進程，最終將有助于將價格高昂的腫瘤治療推進到門診水平。

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本文編輯 袁雋玲

Precise Injection Control of Alkali Metal Ablation Agents by HYG TC-I Type Thermo Chemical Ablation System

JI A N G S i-d a1, C H E N D o n g1, L I X u e-d o n g1, B A N S h u a i1, X I A O J i a n1, L I U J i n g2,3

1.Hygea Medical Technology Co. Ltd, Beijing 100084, China; 2.Technical Institute of Physics and Chemistry, Chinese Academy of Sciences, Beijing 100190, China; 3.Department of Biomedical Engineering, School of Medicine, Tsinghua University, Beijing 100084, China

This article was intended to carry out the study and discussion with regard to the problems as well as solutions in the process of using HYG TC-I type thermo chemical ablation system for the precise injection control of the alkali metal ablation agents. Until now, the general standard of precision injection pumps has not been clearly defined, and the flow accuracy of most such products are in the range of 5%～20%. However, the alkali metal ablation dosage is microliter grade, such a large error will lead to a less accurate control in ablation reaction. Via the optimized design of the storage scheme and the drive structure, the accurate intensity and extent of alkali metal ablation can be achieved in order to ensure the safety and effectiveness of the thermo chemical ablation therapy. Through the theoretic calculation and measurement, the injection accuracy of thermochemical ablation system for HYG TC-I type can be controlled within 2%. Therefore, the precise control of the alkali metal ablation agents can be realized, which provides the basic conditions for the realization of alkali metal ablation therapy.

thermo chemical; ablation; alkali metal; precise control

R314；R730.59

A

10.3969/j.issn.1674-1633.2017.07.005

1674-1633(2017)07-0018-03

2017-01-10

2017-04-07

國家自然科學基金（5137610）；創新品種臨床前研究（Z141100000514005）。

劉靜，博士生導師，主要研究方向為生物傳熱學、腫瘤治療、液態金屬基礎理論及應用。

通訊作者郵箱：jliu@mail.ipc.ac.cn