動態腦電監測評價酚妥拉明對危重癥手足口病患兒腦損害的療效

錢慧莉，王秀霞，閻志新，張有起，謝 菲(.河北省滄州市中心醫院兒科，河北 滄州 0600；2.河北醫科大學第二醫院兒科，河北 石家莊 050000)

·論 著·

動態腦電監測評價酚妥拉明對危重癥手足口病患兒腦損害的療效

錢慧莉1，王秀霞2*，閻志新1，張有起1，謝 菲1
(1.河北省滄州市中心醫院兒科，河北 滄州 061001；2.河北醫科大學第二醫院兒科，河北 石家莊 050000)

目的動態腦電圖 (video electroencephalogram,V-EEG) 監測評價酚妥拉明對于危重癥(并發急性肺水腫)手足口病患兒腦損害的療效及價值。方法將并發急性肺水腫的危重癥手足口病患兒110例按隨機數字表法分為治療組和對照組各55例，2組均積極給予呼吸機機械通氣、甘露醇降低顱高壓、靜脈丙種球蛋白支持及維持機體內環境穩定等綜合治療，在此治療基礎上治療組給予酚妥拉明維持靜脈滴注3 μg·kg-1·min-1，對比2組在肺水腫出現第1天、第3天、第5天腦電圖異常程度的差異。結果治療組第3天及第5天腦電圖分析結果顯示腦損害程度明顯輕于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。結論酚妥拉明對重癥手足口病急性肺水腫患兒具有間接腦保護作用，可有效減輕腦損害的程度，改善預后。

手足口病；酚妥拉明；腦電描記術

手足口病是近幾年以來較常見的由腸道病毒感染引起的急性傳染性疾病,5 歲以下兒童較為多見,3 歲以內嬰幼兒發病率最高[1]，重癥病例多由EV71感染引起[2]，常常侵犯中樞神經系統引發腦炎、腦脊髓炎、腦膜炎、急性遲緩性癱瘓等[3]，短期內甚至數小時內可出現顱內壓及血壓急劇增高、急性肺水腫、肺出血,進而發展為以心肺功能衰竭等危重狀態，并進一步導致死亡[4-5]。患兒可出現嚴重低氧血癥導致繼發性腦缺氧損害[6]，同時急劇增高的血壓也可加重腦損害，有學者認為血壓升高過高過快，可造成腦動脈痙攣，引起腦缺血[7]。腦缺血缺氧所致繼發性腦損害甚至可引起腦功能障礙危及生命，對患兒存活后的生存質量產生很大的影響。近年來由EV71引起的神經系統的嚴重并發癥日益受到關注[8]。臨床中如何有效減輕肺水腫，減輕缺氧導致的對腦組織的進一步損傷[9]，保護腦功能是尤為重要的。本研究根據患兒重癥手足口病合并腦損害的產生機制，利用血管活性藥物酚妥拉明能夠減輕外周小血管收縮、改善腦循環、保護腦功能的藥理作用，采用動態腦電圖對接受治療的重癥患兒腦損害的改善情況進行監測，現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2008—2011年河北省滄州市中心醫院兒科ICU收治的重癥手足口病患兒110例(全部患兒均符合神經源性肺水腫診斷標準)，按隨機數字表法分為2組：治療組55例，男性33例，女性22例，年齡3個月～3.5歲，平均(1.6±0.8)歲，3周歲以下53例(96.4%)；對照組55例，男性32例，女性23例，年齡4個月～4.0歲，平均(1.5±0.7)歲，3周歲以下52例(94.5%)。患兒均早期給予呼吸機機械通氣。2組性別、年齡、病情嚴重程度等差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷依據 重癥手足口病合并急性肺水腫的診斷標準及機械通氣的應用指征均參照我國衛生部制定的《手足口病診療方案指南(2008)年版》[10]。且2組均在肺水腫呼吸機支持第1、3、5天行動態腦電圖(video electroencephalogram,V-EEG)監測，根據V-EEG的基本節律、波幅、慢活動頻率、數量及分布并結合患兒年齡，將病情分為輕、中、重度。結果評估參照黃遠桂等[11]標準判斷正常及異常程度。

1.3 方法 2組均在呼吸機支持同時給予維持血壓、體溫、血糖、電解質等內環境穩定以及給予丙種球蛋白靜脈滴注、甘露醇降顱壓等常規綜合治療。治療組在此基礎上,給予甲磺酸酚妥拉明注射液(上海旭東海普藥業生產，規格10 mg/1 mL/支)泵入3 μg·kg-1·min-1。2組均在肺水腫出現的第1、3、5天行V-EEG監測，具體方法：應用上海諾誠CPEEG機描記，按10-20系統放置頭皮電極和耳垂電極，行參考導聯和雙極導聯描記，對比2組 V-EEG監測結果。因輕、中度腦損害預后較好，故本研究就2組的預后良好率(輕度+中度)進行比較。

1.4 療效判定 輕度異常表現為非特異性慢波異常，彌漫性θ波占優勢，慢波活動增多，可伴有少量α節律或δ波。中度異常表現以廣泛δ波率慢化為主，可伴有θ波及少量α波。重度異常表現彌漫性δ波為主，高波幅慢波背景活動，θδ活動廣泛或持續出現，如神經細胞大部分死亡或高度抑制可出現平坦波。

1.5 統計學方法 應用SPSS 13.0軟件處理數據，計數資料比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

治療組死亡1例，放棄治療1例，余患兒存活，對照組死亡3例，余患兒存活，2組病死率差異無統計學意義(χ2=0.209，P=0.604)。

2組V-EEG監測結果顯示，肺水腫后第1天2組預后良好率差異無統計學意義(P>0.05)；肺水腫后第3天治療組腦損害預后良好率高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；肺水肺后第5天治療組腦損害預后良好率高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

治療組在酚妥拉明的使用過程中，無低血壓及其他不良反應的發生。

表1 2組肺水腫后第1、3、5天腦損害預后情況比較 (n=55，例數，%)

3 討 論

EV71可引起重癥手足口病急性肺水腫的產生，出現臨床預后較為嚴重的心肺功能衰竭綜合征[12]，預后可導致患兒出現殘疾甚至死亡[13]。EV71病毒感染重癥病例的發病機制并不完全清楚[14]，目前普遍認為是患兒在腦損害及急性肺水腫產生的基礎上，出現機體的應激反應，繼而出現交感神經興奮，大量兒茶酚胺類物質釋放入血，作用于外周的小血管及內臟的小血管的α受體，導致小血管的強烈收縮，從而導致血壓的急劇增高[15]，故可導致高壓性性肺水腫的發生。而血壓急劇升高及肺水腫的發生均可進一步加重腦損害。①急性肺水腫時可導致機體嚴重的低氧血癥，可繼發腦組織缺氧性腦損害。既往有資料認為腦干是EV71主要侵犯部位，腦皮層少有侵犯，所以手足口病腦損害合并顱高壓較少見，但大量病理報告顯示EV71感染同樣存在著嚴重的腦細胞腫脹[16]，故理論上認為腦細胞的水腫和凋亡是繼發的缺氧缺血所導致的[17]。目前雖然呼吸機的早期使用，能有效改善通氣，很大程度上改善了低氧血癥，有效減輕繼發性缺氧性腦損害的發生[18]，為進一步治療爭取了時間，但低氧血癥所導致的腦損害仍然值得關注。②外周血管收縮可導致血壓急劇升高，一方面可造成高壓性腦血管痙攣收縮，導致腦缺血、缺氧性損害加重，另一方面當血壓超過可調控范圍限度時，小動脈喪失收縮力，促使血管擴張，導致腦血流量增加，腦過度灌注，腦血管滲透性增加，最終造成腦水腫導致腦損害[19]。本研究立足于該疾病的進展機制，靈活運用血管活性藥物酚妥拉明拮抗應激反應，有效緩解血管壓力，改善低氧血癥，減輕腦損害，取得了較好臨床效果。

酚妥拉明是一種血管活性藥物，臨床中廣泛應用，可用于改善微循環及抗休克，有起效快、藥效持續時間短的特點，安全且不良反應小。酚妥拉明是一種非選擇性α受體阻滯劑，對重癥手足口病急性肺水腫的治療，能有效拮抗應激狀態下產生的血液循環中腎上腺素及去甲腎上腺素的作用[20]。該藥物可使外周血管及內臟小血管的平滑肌舒張，從而導致外周血管擴張，外周血管的阻力減輕，使心臟前后負荷下降，同時可作用于肺小動脈α受體，使肺小血管舒張，可有效減輕肺水腫，有效控制低氧血癥；另一方面也可通過擴張外周血管，緩解血壓的急劇升高，從而緩解腦血管的痙攣收縮及腦組織血液過度灌流。綜合作用可有效改善腦循環，減輕繼發性腦損害。

本研究以V-EEG為監測手段對2組患兒腦損害的程度進行評估。V-EEG是直接反映腦功能狀態的客觀指標，慢波化異常的程度可用來評估腦功能損傷的程度[21]。腦電圖監測對病毒性腦炎合并呼吸衰竭患兒病情極具意義，可早期敏感地反映大腦皮質功能狀態和腦炎嚴重程度[22]。此外，它也是反映大腦神經細胞功能變化的可靠指標，V-EEG的改變與腦組織損害的嚴重程度、臨床癥狀和病情變化之間存在著良好的平行關系，即臨床癥狀越嚴重，V-EEG改變越顯著[23]。腦炎、腦膜炎時常伴隨廣泛性或彌漫性腦膜與腦實質的損害，V-EEG可表現出彌漫性慢波的特點[24]，提示受損的部位。因為V-EEG呈現的異常與腦損害的部位、范圍以及病情嚴重程度成正比關系，且相對于各種檢查手段如腦脊液穿刺術診斷的有創性及危險性[25]、普通腦電圖及患兒臨床表現等的診斷局限性[26-28]，V-EEG具有安全、直觀、方便及無創的特點，所以有很好的臨床使用價值。

本研究中，由于腦電圖對早期急性期腦損害反映不靈敏，故治療組與對照組在急性肺水腫第1天腦電圖監測結果顯示2組腦損害程度差異無統計學意義，表明2組患兒腦損害病情輕重程度差異不明顯，2組繼發性腦損害尚無特異性腦電圖的改變；第3天及第5天腦電圖監測結果顯示治療組腦損害的預后良好率高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；酚妥拉明在使用過程中無不良反應發生。

綜上所述，酚妥拉明對重癥手足口病急性肺水腫的治療，可有效緩解繼發性腦損害的發生，間接發揮其腦保護作用，最終減輕腦損害的程度，有利于疾病的整體恢復，改善預后，對于減輕該疾病后遺癥的發生及提高患兒預后的生存質量有很好的價值，值得在臨床中推廣。

[1] 葛艷玲，鄭雅旭，潘浩，等.2010年至2014年上海地區兒童手足口病的流行病學監測[J].中華兒科雜志，2015,53(9):676-683.

[2] Lee PH,Liu CM，Ho TS,et al. Enterovirus 71 virion-associated galectin-1 facilitates.Viral replication and stability[J]. PLoS One,2015,10(2):eo116278.

[3] Lee KY,Lee YJ,Kim TH,et al. Clinico-radiological spectrum in enterovirus 71 infection involving the central nervous system in children[J]. J Clin Neurosci,2014,21(3):416-420.

[4] 周立新，李鐵男，麥志廣，等.危重型手足口病合并急性肺水腫患兒的臨床特點[J].中華危重病急救醫學，2015,27(7):563-567.

[5] 于石成，周征奇，楊芳，等.中國2008-2013年度重癥手足口病的時空聚集性及其變化趨勢分析[J].中華流行病學雜志，2014,35(3):271-275.

[6] 高艷霞，馬寧，李紅梅，等.重癥手足口病早期預警指標的研究進展[J].河北醫科大學學報，2013,34(7):860-862.

[7] 陳陽美，胡常林.高血壓腦病[J].現代醫藥衛生，2001,17(1)：2-4.

[8] Chang LY,Lee CY,Kao CL,et al. Hand,food and mouth disease complicated with central nervous system involvement in Taiwan in 1980-1981[J]. J Formos Med Assor,2007,106(2):173-176.

[9] 張杰，張小坤.機械通氣治療重癥手足口病221例臨床分析[J].重慶醫學,2015,44(1):101-103.

[10] 中華人民共和國衛生部.手足口病預防控制指南(2008年版)[J].中國實用鄉村醫生雜志，2008,15(6)：46-48.

[11] 黃遠桂，吳聲伶.臨床腦電圖學[M].西安：陜西科學技術出版社，1984:243-246.

[12] 彭紅艷，祝益民，胥志躍，等.N端腦鈉肽原評估重癥手足口病患兒病情的價值[J].中華急診醫學雜志，2015,24(6):602-607.

[13] 李敏，閻麗華，李雷,等.探討小兒散發性病毒性腦炎的臨床特點及腦電圖變化[J].中國衛生標準管理，2014,5(21):64-65.

[14] 喻文亮. EV71所致手足口病，完全征服的路還有多遠？[J].中華急診醫學雜志，2015,24(6):587-591.

[15] Kao SJ,Yang FL,Hsu YH,et al. Mechanism of fulminant pulmonary edema caused by enterovirus 71[J]. Clin Infect Dis,2004,38(12):1784-1788.

[16] 林濤.丙種球蛋白及干擾素治療手足口病合并病毒性腦炎臨床療效觀察[J].中國全科醫學，2013,16(3):323-325.

[17] 付四毛，羅序峰，溫曉麗,等.危重癥手足口病(4期)患兒臨床分析及隨訪研究[J].中國全科醫學，2014,17(4):403-407.

[18] 吳波，張玉琴，王曉敏，等.兒童病毒性腦炎合并呼吸衰竭64例診斷與治療[J].中國小兒急救醫學，2016,23(8):547-551.

[19] 林瑜，陳捷，陳慧，等.23例小兒高血壓腦病病因分析[J].中國現代醫生，2012,50(11)：158，160.

[20] Davison DL,Chawla LS,Selassie L,et al. Neurogenic pulmonary edema：successful treatment with Ⅳ phentolamine[J]. Chest,2012,141(3):793-795.

[21] 劉曉燕.小兒神經系統某些常見病的EEG表現[J].臨床神經電生理學雜志，2007,16(2)：112-115.

[22] 余婕，郭虎，鄭幗.病毒性腦炎患兒的管理[J].中華實用兒科臨床雜志，2015,30(23):1838-1840.

[23] 李媛媛，王潤智，許書平.14例手足口病危重癥腦電圖分析[J].癲癇與神經電生理學雜志，2011，10(2)：123.

[24] 吳兆海.都江堰地區小兒散發性病毒性腦炎的臨床特點及腦電圖研究[J].中國實用神經疾病雜志，2016,19(7):6-8.

[25] 柴雪梅.兒童不典型病毒性腦炎的分析[J].中外醫學研究，2014,12(21):134-135.

[26] 胡金蒙，曹學金，張麗軍，等.小兒病毒性腦炎34例腦電圖分析[J].中國婦幼健康研究，2014,25(1):131-132.

[27] 閆姝利，陳祖華，黃星輝，等.2012-2014年攀枝花市重癥手足口病流行特征分析[J].醫學動物防制，2016，32(8)：917-919.

[28] 程建基，張翠改，邢燕軍.對65例重癥手足口病并發癥和流行病學分析[J].醫學動物防制，2013，29(9)：1040-1041.

(本文編輯：許卓文)

2017-03-13；

2017-04-19

錢慧莉(1975-)，女，河北河間人，河北省滄州市中心醫院副主任醫師，醫學碩士，從事兒科疾病診治研究。

*通訊作者。E-mail:wangxiuxia868@163.com

R725.9

B

1007-3205(2017)07-0835-03

10.3969/j.issn.1007-3205.2017.07.023