GLP—1受體激動劑對2型糖尿病患者血管病變影響的研究進展

劉晶晶++++++魏麗++++++王建波

[摘要] 2型糖尿病（T2DM）是動脈粥樣硬化疾病主要危險因素，因此防治糖尿病血管病變是糖尿病患者除了降糖外另一重要目的。外源性胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）或GLP-1受體激動劑是一種新型降糖藥，其降糖作用已經非常明確，主要是通過與GLP-1受體相結合，從而促進胰島素分泌來降低血糖。近年來國內外各種研究發現，GLP-1受體激動劑還具有心血管保護作用，其機制可能是通過改善血管內皮細胞功能、抗氧化應激、降低血壓、血脂、抑制心肌細胞凋亡等來實現的。GLP-1受體激動劑能否以及是如何改善T2DM患者血管并發癥發生發展，仍需要長期大量的研究證實。

[關鍵詞] 胰高血糖素樣肽1受體；GLP-1受體激動劑；2型糖尿??；心血管

[中圖分類號] R587.1 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）06（c）-0038-04

[Abstract] Type 2 diabetes is a major risk factor of atherosclerotic disease. Thus， the prevention and treatment of diabetic vascular lesions is another important purpose in addition to hypoglycemic for diabetes patients. Exogenous administration of glucagon-like peptide-1 （GLP-1） or GLP-1 receptor agonist is a new kind of antidiabetic drugs， its hypoglycemic effect has been very clear， mainly through the combination with GLP-1 receptors， thereby promoting insulin secretion to reduce blood glucose. In recent years， domestic and foreign studies have found that GLP-1 receptor agonists also have cardiovascular protection. The mechanism may be achieved by improving the function of vascular endothelial cells， antioxidant stress， lowering blood pressure， lowering blood lipid， inhibiting the apoptosis of myocardial cells and so on. However， whether GLP-1 receptor agonists can improve the development of vascular complications in patients with T2DM remains to be confirmed for a long time.

[Key words] Glucagon-like peptide-1 receptor； GLP-1 receptor agonists； Type 2 diabetes mellitus； Cardiovascular

2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）是心腦血管疾病發展的主要危險因素[1]，血管并發癥更是2型糖尿病患者死亡的首要原因。因此，對于T2DM患者在控制血糖的同時進行血管保護具有十分重要的意義。胰高血糖素樣肽1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受體激動劑是一種新型降糖藥，近年來國內外各種研究發現除降糖作用之外，其還通過多種機制發揮抗動脈粥樣硬化作用，改善T2DM患者血管并發癥的發生、發展[2]。本文就GLP-1受體激動劑與糖尿病血管病變的相關性及作用機制予以綜述。

1 GLP-1受體生物學作用

GLP-1是由遠端小腸和結腸內的L細胞分泌的一種腸促胰素，1932年，LaBarre首次提出了“腸促胰素”這一概念[3]。GLP-1受體屬于G蛋白偶聯受體，該受體廣泛分布于胰腺、胃和小腸黏膜以及心、肺、中樞神經系統[4]。此外，在肌細胞、脂肪細胞和肝臟也發現了GLP-1的結合位點，GLP-1受體分布廣泛性決定了其作用多樣性[5]。有研究發現，GLP-1與胰腺β細胞表面的GLP-1受體結合后可發揮降糖作用，是通過刺激G蛋白激活腺苷酸環化酶（AC），使細胞內環磷酸腺苷（cAMP）水平升高，再通過下游系列分子機制參與胰島素分泌過程的調控[6]。隨著對GLP-1受體生理功能的深入研究，發現GLP-1與受體結合后，除促進胰島素分泌之外，還具有保護胰島、減肥、改善血管內皮功能等作用[7]。

2 GLP-1受體激動劑概述

GLP-1受體激動劑為GLP-1的同源性物質，天然GLP-1在體內被二肽酰肽酶-4（dipeptidyl-peptidase Ⅳ，DPP-4）迅速降解，而GLP-1受體激動劑不會被DPP-4降解，可通過激活GLP-1受體替代生理性GLP-1發揮作用，可使GLP-1濃度達到藥理水平[8]。因此，GLP-1受體激動劑具有避免快速被體內DPP-4降解的優點，逐漸代替內源性GLP-1成為研究和治療糖尿病的熱點。目前主要應用于臨床的有艾塞那肽、利拉魯肽等。多項研究表明這些GLP-1受體激動劑不但具有顯著降糖療效，同時還具有不增加體質量（甚至可能輕微地減輕體質量）[9]和較少低血糖風險（尤其是與磺脲類降糖藥相比）的優點[10]。

3 GLP-1受體激動劑與血管病變的關系

3.1 GLP-1受體激動劑與改善內皮細胞功能

血管內皮細胞損傷是糖尿病血管病變造成因素及動脈粥樣硬化的顯著特征。Nystrom等[11]已經證實，在冠狀動脈內皮細胞上存在GLP-1受體，使用GLP-1受體激動劑能減少血管損傷后內膜增厚和平滑肌細胞增殖。一項研究表明，艾塞那肽可通過磷酸肌醇激酶3（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）信號途徑調節Bcl-2/Bax蛋白表達來抑制高糖誘導的內皮細胞凋亡[12]。Shiraki等[13]證實，對暴露于腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的人臍靜脈內皮細胞，利拉魯肽可通過抑制PKCα、NADPH氧化酶、NF-κB信號傳導通路，減輕伴隨的內皮細胞功能障礙[14]。以上研究均表明糖尿病患者采用GLP-1受體激動劑進行治療，可改善血管內皮功能障礙。另一方面，有研究顯示，高糖誘導時會產生GLP-1抵抗，使內皮細胞上的GLP-1受體水平降低，并擾亂GLP-1的一般途徑，從而可能導致糖尿病血管并發癥發生[15]。

3.2 GLP-1受體激動劑與抗氧化應激

Brownlee[16]曾指出，無論糖尿病心腦血管、下肢血管還是微血管并發癥，都有一個共同發病機制——氧化應激。因此，糖尿病患者體內氧化應激反應加劇是造成其血管并發癥發病率不斷攀升的原因之一[17]。研究證實，GLP-1受體激動劑具有抗氧化應激作用[18]，其可以通過降糖及降糖外的其他機制來抑制氧化應激。①抑制線粒體氧化磷酸化：高糖狀態下葡萄糖經糖酵解途徑提供給線粒體呼吸鏈的供氫體（NADH和FADH2）增多，使氧化自由基（ROS）生成增加[19]。GLP-1受體激動劑可通過調節糖原合成酶激酶3β（GSK-3β）和過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活因子1α（PGC-1α）兩個相互合作的信號通路減少細胞線粒體tau蛋白過度磷酸化，從而抑制氧化應激反應[20]。②減少氧化酶基因的表達：GLP-1受體激動劑可通過與GLP-1受體相結合，減少還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶gp91phox和氧化酶p67phox、p22phox的基因表達，從而減少超氧化物生成[21]。

3.3 GLP-1受體激動劑與降血壓

糖尿病患者的高血壓是發生心血管并發癥主要驅動因素。一項臨床試驗表明，在25～41歲的健康人群中，收縮壓和舒張壓的高低與GLP-1水平有著顯著聯系，且這種關系會在發生胰島素抵抗時被減弱[22]。Kim等[23]研究表示，在C57BL/6小鼠模型中，用利拉魯肽處理的小鼠注入血管緊張素Ⅱ時表現出快速和顯著血壓下降，并指出利拉魯肽對血壓的作用與增強心房鈉尿肽（ANP）分泌有關，且此降壓作用可被ANP受體拮抗劑阻斷。此外，GLP-1受體激動劑降低血壓的另一個機制可能是抑制水鈉重吸收，通過增加腸促胰素水平，抑制腎近端小管Na/H交換體的活性，從而抑制腎臟近端小管的Na重吸收，增加尿鈉排泄，降低血壓[24]。

3.4 GLP-1受體激動劑與降血脂

T2DM可導致脂代謝異常，包括低密度脂蛋白膽固醇、富含三酰甘油的脂蛋白（triglyceride-rich lipoprotein，TRL）、非酯化脂肪酸的增多以及高密度脂蛋白膽固醇的減少等，血脂紊亂與動脈粥樣硬化性斑塊的形成密切相關[24]。一項臨床試驗指出，艾塞那肽同時具有調節脂代謝的作用，可降低T2DM患者總膽固醇和三酰甘油水平[25]。GLP-1受體激動劑降血脂機制目前并不明確，概括而言可能與內源性GLP-1受體信號對控制腸道脂蛋白合成和分泌有關，GLP-1可以降低餐后乳糜微粒，減少脂質吸收以及TRL、三酰甘油和apoB-48的水平[26]。載脂蛋白B48（apolipoprotein B-48，apoB-48）參與乳糜微粒的組裝和代謝，其分泌過多可致脂代謝異常，進而導致肥胖和動脈粥樣硬化等疾病的發生。

3.5 GLP-1受體激動劑與防止心肌損傷

近年研究發現，糖尿病患者體內持續高血糖可導致心肌損傷及心肌傳導系統異常等[27]。Lonborg等[28]發現，對ST段抬高型心肌梗死患者行經皮冠狀動脈介入治療時給予GLP-1受體激動劑靜脈低劑量輸注可以提高心肌細胞存活率和減少梗死面積。關于保護機制有研究表明，利拉魯肽是通過激活Epac-1/Akt信號途徑來防止高糖誘導的心肌細胞凋亡[29]。Yi等[30]認為，GLP-1受體激動劑可以抑制高糖誘導的心肌細胞晚期糖基化終末產物受體（RACE）表達，并通過降低Capase-3的活性減少細胞凋亡，增加心肌細胞活性，從而防止心肌損傷，RACE軸的激活是心肌細胞凋亡的重要機制之一。近期一項研究指出，GLP-1受體激動劑可通過抑制心肌細胞miR-27a表達，發揮抗心肌細胞凋亡的作用[31]。微小RNA（miRNA）是一類保守的內源性非編碼單鏈小分子RNA，其在心血管疾病發生、發展中扮演著重要角色，miR-27a是目前研究較多與細胞凋亡密切相關的miRNA[32]。

4 小結

迄今為止獲得的研究結果和一些薈萃分析表明，GLP-1受體激動劑不但具有降低血糖、降低血壓、改善血脂的功能，而且表現出改善血管內皮功能、抑制炎性反應、減少心肌梗死缺血等作用，減少動脈粥樣硬化的形成，對糖尿病血管病變起到預防和治療的作用。隨著對糖尿病病理生理機制和腸促胰素生理作用研究的深入，GLP-1受體激動劑作為一種基于腸促胰素機制的治療藥物，其廣泛的心血管保護作用為治療帶來了新的希望。目前仍需要更多基礎及臨床研究來明確其長期應用對糖尿病血管并發癥的有利影響。

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