固力康聯合鮭魚降鈣素治療老年性骨質疏松的臨床療效及安全性

胡華平 游梅 冉金偉

重慶兩江新區第一人民醫院，重慶 401121

骨質疏松癥屬于全身性骨質病變，婦女在絕經后因為雌性激素分泌減少，引起骨鹽缺失，容易導致骨質疏松癥發生[1]。骨質疏松癥早期往往呈隱匿性，缺乏臨床癥狀，不少患者的首發癥狀即為骨折，由此可見對骨質疏松的防治有重大的意義。鮭魚降鈣素是一種32個氨基酸單鏈多肽，可直接與破骨細胞上的降鈣素受體特異性結合，抑制破骨細胞活性，同時能抑制破骨細胞前體融合形成成熟的破骨細胞，從而防止骨量丟失，研究顯示鮭魚降鈣素能顯著降低 36% 新發椎體骨折[2]，同時還可以明顯緩解骨痛[3]。最近研究發現，維生素K2是必不可少的骨代謝調節劑[4]，有促進骨形成和抑制骨吸收的雙向作用，能改善骨組織代謝的失衡狀態。為此，筆者采用維生素K2與鮭魚降鈣素聯用治療老年骨質疏松癥患者，并與單用鮭魚降鈣素的療效作了比較，評價了其臨床療效。

1 材料和方法

1.1 一般資料

選取2014年 9 月至2016 年1月于我院治療的122例老年性骨質疏松患者進行研究，按照患者入院順序隨機分為治療組、對照組，每組61例，其中治療組包括23例男性患者，38例女性患者，患者最小年齡，54歲，最大年齡為73歲，平均年齡62.3±11.8歲；對照組組包括20例男性患者，41例女性患者，患者最小年齡為 55歲，最大年齡為75歲，平均年齡64.1±12.1歲，根據WHO骨質疏松診斷標準[5]：骨密度(BMD)與同性別健康成人骨峰值比較(T值)≤2.5，符合骨質疏松診斷標準。

1.1.1納入標準：年齡>50歲者；出現自發性或者負重性骨痛，經后骨密度檢查，腰椎股骨至少有一個部位低于年輕正常人的骨密度值 2.5個標準差者；腰椎結構可進行骨密度檢測，無明顯的脊柱側彎、腰椎椎體壓縮性骨折等情況者。

1.1.2排除標準：患有內分泌、腫瘤類疾病者；近期服用過對骨質代謝有影響者；患有心、肝、腎、血液等嚴重系統類原發性疾病者；患有精神方面疾病者。兩組患者的年齡、絕經時間、病情等資料經比較其差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 研究方法

所有患者基礎治療口服鈣爾奇 D片(美國惠氏-百宮制藥)，每日1次，每次600 mg。對照組：采用鮭魚降鈣素(北京諾華制藥)，每日1次，每次肌肉注射50 IU,連用2周后改為隔日1次，連續使用6個月。治療組：在對照組治療的基礎上加用固力康(富士膠囊株式會社芝川工廠)，每日3次，每次15 mg，連續使用6個月。

1.3 觀察指標

①在對疼痛等級進行評價時需要借助VAS進行，即治療前后疼痛視覺模擬評分，VAS 評分標準：0～10 分代表不同程度的疼痛，其中0分為無痛，1～2 分為疼痛輕微，3～4分為疼痛尚能忍受，5～9分為疼痛難忍受，10分為劇烈疼痛；②借助XR-600 雙能X線骨密度儀對患者的腰椎(L2-4)、股骨頸、大轉子和全髖BMD進行測量；③在患者早晨起床后，空腹狀態下對肘血進行抽取，并將血清進行分離，留樣冷凍封存起來，待后期進行檢測。在對患者的骨代謝指標骨鈣素(BGP)和β-膠原降解產物(β-CrossLaps)進行測量時可選擇采用瑞士羅氏公司生化試劑盒，經放免法測定，批內CV6%，批間CV8%；④對患者的肝腎功能、尿、血、糞常規等各項指標進行測量，觀察患者服藥后的不良反應，并做好記錄。

1.4 統計學處理

2 結果

2.1 兩組患者治療前后的 VAS 評分

兩組患者治療前的疼痛VAS評分差異不存在統計學意義(P>0.05)，在治療后，對照組患者下降到2.58±0.61分，治療組患者下降到1.76±0.47分，與治療前相比，兩組間均存在較大差異(P<0.05)，治療后治療組患者明顯低于對照組患者，組間差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組治療前后VAS 評分比較Table 1 Comparison of VAS scores before and

注:與本組治療前后比較,*P<0.05；與對照組同期比較，#P<0.05。

2.2 兩組患者的 BMD

在進行藥物治療前，兩組患者不同部位的BMD不存在明顯的差異，無統計學意義(P>0.05)，在進行藥物治療后，兩組患者不同部位的BMD均有一定提升，差異存在統計學意義(P<0.05)，與對照組患者相比，治療組患者的股骨頸、大轉子、全髖、腰椎BMD差異存在統計學意義(P<0.05)，見表2。

2.3 兩組患者的血清學指標

兩組患者治療前血清BGP和β-CrossLaps水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)，藥物治療3個月，兩組血清β-CrossLaps較治療前明顯下降且BGP 較治療前明顯上升(P<0.05)，且和同期對照組比較有明顯的統計學意義(P<0.05)，見表3。

表2 兩組治療前后骨密度比較Table 2 Comparison of bone mineral density before and after treatment

注:與本組治療前后比較，*P<0.05；與對照組同期比較，#P<0.05。

表3 兩組治療前后BGP和β-CrossLaps水平比較Table 3 BGP and β-CrossLaps levels before and after treatment

注:與本組治療前后比較,*P<0.05；與對照組同期比較，#P<0.05。

2.4 兩組患者的不良反應發生率

兩組患者治療前后肝腎功能、尿、血、糞常規無明顯變化。本研究過程中無嚴重不良事件發生，治療組中5例發生惡心、欲嘔、局部皮膚瘙癢，對照組5例發生惡心、欲嘔、局部皮膚瘙癢，停藥或對癥處理后好轉，這表明兩者聯合使用安全性高。

3 討論

本研究選取122例老年骨質疏松患者作為研究對象，對照組給予鮭魚降鈣素治療，治療組在對照組的基礎上加用固力康，經過6個月的治療，觀察兩組患者VAS評分、骨密度、骨代謝指標BGP和β-CrossLaps的改變以及治療組藥品不良反應發生情況。結果表明固力康聯合鮭魚降鈣素對老年骨質疏松患者安全有效，可以明顯降低患者VAS評分，增加髖部及腰椎骨密度，降低患者體內骨吸收活性(β-CrossLaps降低)，促進成骨活性(BGP升高)。這些結果表明老年骨質疏松使用固力康聯合鮭魚降鈣素治療安全有效，是一種合適的防治老年骨質疏松的方法。

降鈣素是一種重要的鈣調節激素，能適當抑制破骨細胞的活性，減少骨中鈣離子向血液中釋放，從而降低血液中鈣離子的濃度。有學者指出，降鈣素促進某些細胞因子(如促生長因子1)分泌，通過自分泌作用于成骨細胞，影響膠原mRNA 的表達，對骨質疏松性骨折愈合早期和骨折后期的修復均有重要促進作用，具體機制尚不明確[6-7]。動物實驗研究發現鮭魚降鈣素能減少骨量丟失，促進礦化，加快骨痂的形成，促進骨折愈合，同時能提高骨生物力學特性和抗骨折能力[8]。臨床研究表明，降鈣素可使絕經后骨質疏松婦女腰椎骨密度有微小的提高，使新的椎體骨折發生患者數明顯降低[9]。本研究很好的證實鮭魚降鈣素可以明顯降低由于骨質疏松導致的疼痛，大幅度影響VAS評分，同時也可以增加患者髖部及椎體的骨密度，降低骨吸收活性，增加成骨能力。雖然使用過程中出現局部的不良反應，總的來說安全有限。

維生素K 2能改善骨組織代謝的失衡狀態，有促進骨形成和抑制骨吸收的雙向調節作用。維生素K 2 促進骨形成主要是通過以下兩個途徑[10]：一是將骨鈣素中的谷氨酸殘基羧化成-羧化骨鈣素(OC),并且能夠促進鈣鹽沉積，提高骨礦化的速率。二是參與類固醇及異質物受體(SXR)介導的轉錄調節，上調成骨和細胞外基質相關基因表達，增加骨膠原的聚集。維生素K2可以通過抑制環氧化酶2(COX-2)表達和前列腺素2(PEG2)合成，抑制白細胞介素-1(IL-1)和核因子B(NF-B)的活化，誘導破骨細胞凋亡等途徑來抑制破骨活性[11]。國內外多項臨床研究表明維生素K 2 可增加骨密度，降低骨折發生的機率。Knapen等[12]研究表明維生素K 2 可使絕經后婦女髖骨強度和抗骨折能力顯著提高，椎骨骨折發生率降低53%。

本研究表明聯合維生素K 2和降鈣素治療骨質疏松效果明顯優于單純使用降鈣素。可以極大降低患者的VAS評分，同時明顯增加BGP的量，降低β-CrossLaps，這進一步證實了骨轉化明顯減低；同時髖部及椎體的骨密度明顯升高，且聯合使用藥物時未見明顯的不適反應。這些表明聯合使用維生素K 2和降鈣素治療骨質疏松是一種可行的方法。同時可以結合兩者的優點，降鈣素對骨密度的提高效果有限，但是對骨質疏松導致骨骼疼痛效果顯著；維生素K 2相對于其他骨質疏松藥物可以長期使用，因此兩者聯合使用是一種可行的方案。當然，本次研究也有其局限性，首先，本次研究的對象較少，且隨訪時間較少，不能很好的證實兩者聯合使用的效果；其次，藥物的劑量是否合適也是影響因素，后期進一步研究有待需要。總的來說老年骨質疏松使用固力康聯合鮭魚降鈣素治療安全有效，是一種合適的防治老年骨質疏松的方法。