從代謝異常機制綜述中醫藥防治糖尿病心肌病研究進展

羅 凱，張 騰，2，陳 瑜，2

從代謝異常機制綜述中醫藥防治糖尿病心肌病研究進展

羅 凱1，張 騰1，2，陳 瑜1，2

糖尿病心肌病變是糖尿病的主要并發癥之一，與糖尿病病人心力衰竭密切相關。多種因素在糖尿病心肌病變發生、發展過程中發揮重要作用，其早期階段主要表現為心肌細胞代謝異常。主要從代謝方面闡述近年來糖尿病心肌病發病機制及中醫藥治療的研究進展，以供參考。

糖尿病；心肌??；代謝；發病機制；中醫藥

糖尿病不僅是醫學界急需解決的重大課題，其發病人數持續上升已成為極受關注的社會問題，據統計截至2016年全球已有糖尿病病人約4.1億人，預測2025年將達到5.5億[1]。作為并發癥之一的糖尿病心肌病(diabetic cardiomyopathy，DCM)發病人數不斷上升。DCM最早在1974年由Hamby等[2]作為一個明確概念首次提出，是指排除高血壓、冠心病、心瓣膜病及其他可能引起心肌病變原因之外的糖尿病病人心肌結構和功能發生的特異性改變。糖尿病心肌病在中醫領域屬于“消渴”“胸痹”等范疇，中醫對本病認識較早，《內經》中論述甚詳，經過后世醫家不斷總結發展，逐漸形成系統理論。本文主要從代謝方面闡述近年來糖尿病心肌病發病機制及中醫藥治療的研究進展。

1 糖尿病心肌病分期及病理改變

DCM發展分為早、中、晚三個階段[3-4]。早期階段以無癥狀心臟肥厚伴舒張功能障礙為主，心室重量增加，室壁增厚，心臟舒張期順應性降低，心臟射血分數正常，無明顯臨床癥狀。由于代謝紊亂，早期階段主要表現為細胞、分子水平和微結構改變，包括心肌細胞肥大，細胞間質炎細胞浸潤，線粒體結構功能異常，心肌能量代謝紊亂，游離脂肪酸水平上升，鈣離子穩態失調等。中期階段心室重量、室壁厚度繼續增加，心室舒張功能障礙伴輕微收縮功能下降，此時射血分數lt;50%，心肌細胞凋亡和壞死增加，出現心肌間質纖維化和心臟自主神經病變。晚期階段突出表現為心力衰竭，心室舒張功能和收縮功能均明顯降低，心臟射血分數減少，并出現微循環障礙；心肌間質大量炎細胞浸潤，小動脈壁增厚，發生玻璃樣變性，造成管腔狹窄，心肌細胞凋亡、壞死明顯增多，心肌呈現彌漫性纖維化。由此可見，DCM早期階段心臟主要處于對代謝改變的生理性適應狀態，大多局限于細胞分子水平的損傷，心肌主要結構和功能未見顯著改變，隨著損傷進一步加重，中、晚期階段則發生心肌結構和功能不可逆轉的變化[5]。

2 糖尿病心肌病中醫病機及辨證

中醫認為消渴病病機主要在肺胃腎陰津虧損，燥熱偏勝，導致氣血虧虛，陰虛燥熱，病久入絡，煉液為痰，血脈瘀滯，而心主血脈，氣血不暢發生胸痹[6]。消渴病合并胸痹的病機特點為本虛標實、虛實夾雜，證型以氣陰兩虛、陰陽俱虛為主，多挾氣滯、血瘀、濕熱、痰凝為病。當代中醫家提出糖尿病“三型辨證”理論，將糖尿病辨證分為陰虛熱盛、氣陰兩虛、陰陽兩虛三型，反映糖尿病發展的不同進程[7]，對糖尿病心肌病的病機認識及辨證具有一定的借鑒意義。

3 糖代謝異常

3.1 多元醇通路活化 多元醇通路是葡萄糖經醛糖還原酶作用還原為山梨醇，再經山梨醇脫氫酶氧化生成果糖的過程，此途徑需要還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine nucleoside phosphate，NADPH)為輔酶供氫，是組織細胞葡萄糖代謝的途徑之一[1]。糖尿病由于胰島素分泌不足，糖酵解代謝速率降低，血糖濃度增高，多元醇通路活性加強，糖流通量增多，葡萄糖轉化成山梨醇需要消耗大量NADPH，由于NADPH是還原型谷胱甘肽(glutathione，GSH)再生必需的輔助因子，導致GSH生成不足，GSH對體內活性氧(reactive oxygen species，ROS)的清除減少，發生氧化應激反應，造成心肌和血管內皮細胞損傷[8]。多元醇通路消耗大量NADPH，打破細胞原有的氧化還原平衡，造成氧化應激增強，心肌細胞損傷[9-10]。楊靖宇等[11]利用黃芪多糖干預糖尿病大鼠發現，大鼠心肌細胞中NADPH氧化酶活性明顯受到抑制，GSH含量升高，ROS水平降低，說明黃芪多糖可能通過抑制多元醇通路活化，減輕糖尿病心肌細胞氧化應激反應，達到保護心肌細胞的作用。

3.2 糖基化(glycosylation，AGE)作用增強 糖基化是在糖基轉移酶作用下將糖類轉移至蛋白質和脂質的過程，對蛋白質和脂質具有重要的修飾、調節作用。糖尿病狀態下，主要通過葡萄糖醛氧化，糖酵解中間產物丙酮醛代謝異常，葡萄糖胺產物發生降解這三個途徑使糖基化終末產物(advanced glycosylation end products，AGEs)生成增多[12]。一方面，AGEs與蛋白質游離的氨基形成共價鍵，形成AGES交聯結構，使蛋白質發生糖基化變性，影響正常生理功能；另一方面，AGEs可通過與血管內皮、巨噬細胞等糖基化終產物受體(receptor for advanced glycation end products，RAGE)發生反應形成AGE-RAGE，激活腺苷酸活化蛋白激酶(amp-activated protein kinase，AMPK)和p21ras信號通路，同時可誘導NADPH氧化酶大量生成，共同導致ROS增多，氧化應激反應增強，直接參與心肌細胞損傷發生。

糖基化導致核調節因子-κB(nuclear regulatory factor-kappa B，NF -κB)活化，腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白介素-1(interleukin-1，IL-1)、白介素(IL-6)、血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、血管黏附分子-1(vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1)等表達增強，產生炎癥反應，進一步損傷心肌細胞[13]。AGE-RAGE還可破壞細胞及基質間的連接，影響血管壁和基底膜的完整性，使血管滲透性增加，影響器官組織的結構和功能[12]。

現代研究發現，多種中藥成分可以抑制AGEs生成，減輕糖尿病血管內皮損傷，如葛根中黃酮-7-O-吡喃葡萄糖苷可逆轉AGEs誘導的NF-κB磷酸化，抑制氧化應激和凋亡因子表達[14]；葡萄籽花青素可通過抑制AGEs生成，下調VCAM-1表達，減輕炎癥反應[15]。喬進等[16]發現靈芝多糖聯合二甲雙胍可有效抑制2型糖尿病大鼠的心肌纖維化進程，可能的機制是減少心肌AGEs生成量，抑制氧化應激反應。

3.3 己糖胺通路活化 己糖胺通路是葡萄糖代謝途徑之一，不僅介導高血糖的毒性作用，且可引起胰島素抵抗和β細胞功能損傷。葡萄糖進入細胞首先生成6-磷酸葡萄糖(glucose 6-phosphate，G6P)，繼而轉變為6-磷酸果糖(fructose-6-phosphate，F6P)，在6-磷酸果糖?；D移酶(6- phosphate acyltransferase，GFAT)作用下生成6-磷酸葡萄糖胺，經過一系列代謝，最終轉換為二磷酸脲嘧啶N-乙酰氨基葡萄糖(two urea phosphate N-acetyl glucosamine，UDP-GLcNAc)，這一系列反應構成己糖胺通路[17]。

高血糖和胰島素抵抗誘導的脂肪酸氧化，使葡萄糖進入己糖胺通路增加，生成的F6P增多，且GFAT活性增強，生成UDP-GlcNAc增多，UDP-GlcNAc使轉錄因子Sp1活化，誘導轉化生長因子-β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)和纖溶酶原激活物抑制因子-1 (plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1)表達。TGF-β1通路激活上調細胞外基質(extracellular matrix，ECM)的表達，抑制ECM降解，刺激膠原合成，并增加血管緊張素Ⅱ(angiotensinⅡ，AngⅡ)的促纖維化作用；PAI-1表達增加，促進血管平滑肌細胞有絲分裂，在動脈粥樣硬化形成中起重要作用[12]；UDP-GlcNAc為脂質和蛋白質糖基化提供前體物質，促進糖基化反應，可導致心肌細胞糖代謝異常[9]。

田金英等[18]利用景丹胰敏劑干預高膽固醇血癥、糖耐量降低、胰島素抵抗等代謝綜征，干擾素調節因子(IRF)小鼠實驗中發現，大黃具有強抑制GFAT酶活性的功效，配伍紅景天和蛹蟲草后可有效改善糖代謝異常、延緩糖尿病并發癥發生，其作用機制可能是景丹胰敏劑通過抑制GFAT活性，調節己糖胺通路糖流量，減弱糖代謝異常帶來的危害，從糖代謝角度為中醫藥防治糖尿病心肌病開辟新思路。

4 脂質代謝異常

糖尿病狀態下葡萄糖氧化導致心臟供能減少，脂肪酸合成、攝取超過氧化速度，體內脂肪酸和三酰甘油水平增加，脂肪酸升高通過各種機制誘導胰島素抵抗。由于胰島素介導脂肪酸進入心肌細胞，由胰島素抵抗引起高胰島素血癥使脂肪酸進入心肌細胞增多，導致脂類在心肌內堆積，當心肌細胞過多的脂肪酸水平超過線粒體氧化能力，細胞發生“脂毒性”現象[4]。過多的脂肪酸攝取和代謝，不僅引起脂肪酸中間代謝物集聚，使需氧量增加和線粒體解偶聯，而且造成ROS產生增多，三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，ATP)合成減少，線粒體功能障礙，細胞凋亡增加，共同導致心肌細胞收縮力降低和舒張期充盈速度延緩，參與糖尿病心肌病的形成。

王超等[19]從臨床和實驗兩方面總結近10年中醫治療糖尿病高脂血癥的相關報道，發現糖尿病合并高脂血癥屬于中醫“消渴病”兼證“痰證”“瘀證”范疇，認為其基本病機為脾腎不足，痰瘀互阻，本虛標實，并適時提出健脾補腎、益氣養陰、祛痰活血等治療方案，從中醫角度系統論述糖尿病脂質代謝紊亂的機制和中醫藥防治原則。張淑芳等[20]通過實驗發現復榮通脈膠囊可糾正糖尿病大鼠脂代謝紊亂，減輕主動脈內皮細胞損傷及大血管病變，為中醫藥調節糖尿病脂質代謝異常，延緩并發癥進展提供理論依據。

5 能量代謝異常

正常心臟活動所需能量2/3來自脂肪酸氧化，其余來自葡萄糖和乳酸代謝[4]。生理狀態下，氧化磷酸化將電子轉移至線粒體內膜呼吸鏈，電子傳遞氧化過程釋放能量，通過內膜上一系列嵌入的復合體驅動H+由線粒體內膜基質側轉移到膜間隙形成跨內膜H+梯度，利用膜間隙和線粒體基質間的電化學梯度，存儲電子傳遞釋放的能量，當質子順濃度梯度回流基質時驅動ADP生成ATP。高血糖狀態下，電子鏈傳遞電子與血糖直接相關，高血糖導致電子鏈飽和將電子轉移至氧分子形成過氧離子，最終通過過氧化物歧化酶生成H2O2，H2O2可分解生成具有高度破壞性的OH+自由基，并進一步破壞電子鏈，形成線粒體通透性轉換孔，糖尿病氧化應激狀態下線粒體內膜通透性轉換孔打開，使H+進入線粒體基質增多，破壞電子傳遞過程中的跨內膜電化學梯度，存儲的能量以熱能形式釋放，ATP生成減少[21]。

胰島素抵抗導致葡萄糖利用受限，使心肌供能依賴脂肪酸氧化，脂肪酸氧化相對于葡萄糖氧化需要更多的氧，消耗等量的氧較糖代謝產生的ATP少，導致心臟的能量代謝效率降低[22]。由糖、脂代謝異常引起的能量代謝障礙，導致心肌細胞功能和結構改變，影響心肌收縮和舒張功能。正常情況下，體內物質和能量代謝處于動態平衡，馮衛生等[23]在匡海學提出的熱、溫性中藥促進能量代謝，而寒、涼性中藥抑制能量代謝理論基礎之上，通過研究發現桑白皮藥性寒涼可提高糖尿病小鼠細胞色素C氧化酶活性，使呼吸鏈過程得以順利進行，增加ATP生成量，改善糖尿病能量代謝紊亂，從中藥性味學方面為防治糖尿病心肌病能量代謝異常提供研究方向。于勝男等[24]研究發現黃芪多糖可明顯提高糖尿病大鼠心肌組織ATP/AMP比值，調節心肌細胞能量代謝異常，抑制細胞凋亡，在糖尿病狀態下發揮保護心肌細胞功能，進一步論證中藥在改善糖尿病心肌病能量代謝方面的機制與作用。

6 鈣穩態的破壞

心肌細胞鈣穩態在心肌收縮和舒張中發揮重要作用。鈣穩態主要依靠Ca2+跨膜轉運及細胞內Ca2+泵的調節，主要機制包括以下3個方面[25-26]：持續高血糖使心肌細胞內ROS、長鏈?；舛緣A等毒性分子增多，影響鈣調蛋白的敏感性，Ca2+通道蛋白磷酸酶活性降低，通道磷酸化時間延長，鈣離子內流增加，導致心肌細胞內鈣超載，心肌舒張期延長；高糖環境下心肌細胞，Na+-K+-ATP酶活性明顯降低，導致Na+-Ca2+交換體所需的ATP生成不足，活性下降，從而加劇細胞內Ca2+蓄積，造成心肌細胞損傷；肌漿網鈣泵的表達水平活性降低，肌漿網Ca2+泵不能將胞漿內Ca2+逆濃度回攝到到肌漿網內，影響心肌收縮功能。

綜合中醫藥領域關于糖尿病心肌病發生后鈣離子通路研究發現，中藥對鈣穩態的維持大多與改善能量代謝和鈣泵功能有關。吳鏗等[27]利用柚皮苷干預糖尿病心肌病大鼠，發現柚皮苷可通過調控心肌PPARγ表達，降低心室壁張力，其可能機制是柚皮苷通過調節糖尿病心肌能量代謝，維持鈣穩態，改善心肌興奮-收縮及復極-舒張脫偶聯功能。隨著對丹參酮、芍藥苷、銀杏酮酯、穩心顆粒等中藥單體、復方的深入研究[28]，中藥對心肌細胞鈣通道和信號轉導的作用機制認識日趨成熟，為中醫藥防治糖尿病心肌病，鈣離子代謝紊亂，維持鈣平衡發揮重要作用。

7 ROS生成增多和氧化應激增強

心肌細胞ROS主要來源于NADPH氧化酶、線粒體解偶聯。糖尿病時線粒體電子鏈傳遞障礙、解偶聯都可使細胞ROS生成增多，形成氧化應激。持續高血糖狀態下糖基化作用增強、蛋白激酶C激活、己糖胺和多元醇通路活化可使NADPH氧化酶表達升高，抑制GSH生成，ROS清除障礙，發生氧化應激反應，損害線粒體膜電位和電子鏈，造成過氧化物和OH+自由基生成進一步增多，氧化應激造成細胞色素C大量釋放，激活含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶3/9，啟動細胞凋亡程序，誘導細胞凋亡[21]。糖尿病狀態下心肌細胞內ROS生成增多與氧化應激反應密切相關。

利用現代科學技術方法，對中藥抗氧化作用研究取得突破性的進展。胡哲夫等[29]通過實驗證明橙皮素可減少糖尿病心肌組織ROS產生，抑制TGF-β1引起的氧化應激反應，減輕糖尿病心肌纖維化。結合近些年報道發現，無論是單藥還是復方，中藥在抑制ROS生成和抗氧化應激方面都取得一定的療效。

糖尿病心肌病是一種獨立的心肌疾病，其發病機制復雜，利用現代生命科學及技術對其發病機制進行深入研究，結合中醫理論對復雜性疾病整體觀和辨證觀的認識體系與中醫藥悠久的臨床積累，發揮傳統中醫藥的特點，在糖尿病心肌病的防治方面必將會取得更大突破性進展。

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2017-07-03)

(本文編輯 薛妮)

R542.2 R256.2

A

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.20.011

1672-1349(2017)20-2552-05

上海市優秀學術帶頭人(No.1XD1403500)；上海市東方學者跟蹤計劃(No.GZ2015011)；上海市高校特聘教授(東方學者)人才計劃，編號：滬教委人[2010]84號、滬教委人[2011]88號；上海市浦江計劃(No.11PJ1409000，No.13PJ1407800)；上海市085一流學科建設科技創新支持計劃(No.085ZY1212，No.085ZY1221)；上海市曙光計劃(No.13SG42)；國家自然科學基金青年科學基金項目(No.81202810，No.81400313)；國家自然基金面上項目(No.81473732，No.81273960)；國家中醫藥管理局中西醫結合臨床重點學科建設項目，編號：國中醫藥發[2009]30號

1.上海中醫藥大學附屬岳陽中西醫結合醫院(上海 200437)；2.上海市中醫藥研究院中西醫結合臨床研究所

張騰，E-mail：zhangteng501@hotmail.com；陳瑜，E-mail：chenyu6639@hatmail.com；

信息：羅凱，張騰，陳瑜.從代謝異常機制綜述中醫藥防治糖尿病心肌病研究進展[J].中西醫結合心腦血管病雜志，2017，15(20)：2552-2556.