MicroRNAs與血脂發生發展關系的研究進展

郭龍龍，安冬青

MicroRNAs與血脂發生發展關系的研究進展

郭龍龍，安冬青

微小RNA(MicroRNA，miRNA)是近年來發現的一類真核生物內源性小分子單鏈小分子非編碼RNA，目前在動植物以及病毒中已經發現有28 645個miRNA 分子，大小為(19～22)個核苷酸，通過與靶miRNA分子在3′端非編碼區域(3′UTR)與靶基因 mRNA分子特異性結合，在轉錄后水平降解mRNA或者抑制mRNA的翻譯，從而來調節基因表達，其表達具有組織特異性。研究發現miRNA參與血脂的眾多病理生理過程，已成為血脂治療靶點研究的熱點領域?，F就循環miRNA在血脂機制的關系進行綜述。

冠心病MicroRNA；血脂；發病機制；動脈粥樣硬化；治療靶點；研究進展

脂質代謝異常可引起動脈粥樣硬化、冠心病、肥胖癥等多種與代謝相關的疾病，嚴重威脅人類健康。

MicroRNA參與生命過程中的一系列重要進程，如細胞生長、分化、增殖、遷徙、凋亡以及細胞的炎癥和免疫等[1-2]，參與調節人體發育的生理或疾病的病理過程，如妊娠、神經系統性疾病、心血管病如高血壓、冠狀動脈疾病、心肌梗死、心臟病發作[3]等。近期研究發現，microRNA參與上述多種病理過程的調控。MicroRNA可能會作為重要的生物疾病進展與進展標志，成為一些疾病的生物標志物及診斷和治療的靶標[4-7]。本研究綜述了近年microRNA對脂質代謝調控方面的研究進展，并對其在靶向治療中的潛在地位進行了展望。

1 微小核糖核酸簡介

微小RNA(microRNA，miRNA)是近年來發現的一類真核生物內源性小分子單鏈小分子非編碼RNA，第一個被確認的miRNA是在線蟲中首次發現的lin-4和let-7[8-9]，可以通過部分互補結合到目的mRNA靶的3′非編碼區(3′UTRs)，以一種未知方式誘發蛋白質翻譯抑制，進而抑制蛋白質合成，通過調控一組關鍵mRNAs的翻譯從而調控線蟲發育進程。隨后多個研究小組在包括人類、果蠅、植物等多種生物物種中鑒別出數百個miRNAs[10]。通過miRBase數據庫目前在動植物以及病毒中已經發現有28 645個miRNA分子。MicroRNA是由最原始pri-miRNA經過一次加工后，成為pre-miRNA即microRNA前體，pre-miRNA再經過Dicer酶酶切后，成為長20～24nt的成熟miRNA，成熟miRNA與靶miRNA分子在3′端非編碼區域(3′UTR)與靶基因 mRNA分子特異性結合，在轉錄后水平降解mRNA或者抑制mRNA的翻譯，從而來調節基因表達[11-12]，其表達具有組織特異性。MicroRNA在基因表達調控領域中起著超乎想象的重要作用。microRNA序列、結構、豐度和表達方式的多樣性，使其可能作為蛋白質編碼mRNA的強有力的調節子。各系統疾病常由多個異常的microRNA綜合作用導致，同時某一特異microRNA亦可有多個不同的靶mRNA，展現了細胞內基因表達調控全方位多層次的網絡系統。

2 MicroRNA與脂代謝異常

近年來對microRNA與血脂代謝關系的研究很多，結論均表明microRNA與脂質代謝有關，為脂質代謝的調節因子。2003年，Xu等[13]最早發現了microRNA與血脂之間存在關聯。miR14抑制或缺失使動物的甘油三酯和甘油二酯升高，而增加miR14表達后，其血脂水平便可恢復正常。由此得出miR14調節果蠅體內脂質代謝。隨后引起microRNA與脂質代謝有關的多項研究。

2.1 MicroRNA與脂質代謝相關基因 SREBPs作為一個主開關調節一系列的基因轉錄，對維持細胞內膽固醇穩態起關鍵作用。miRNA182/183、miRNA96位點可能直接激活SREBPs[14]，影響膽固醇代謝。SREBP-1c調控mir-185表達，引起SREBP-2表達下降，降低低密度脂蛋白的攝取和HMG-CoA還原酶活性[15-16]等。這些microRNA嵌入在固醇響應元件結合蛋白基因(SREBP2 和 SREBP1)中，通過抑制參與到膽固醇輸出和脂肪酸氧化的基因，如ABCA1(巨噬細胞膽固醇外流的主要調節和保護細胞內過量的膽固醇積累的細胞)，CROT，HADHB 和 PRKAA1，轉錄后調節膽固醇和脂肪酸代謝[17]。參與脂肪酸合成的基因(SREBF1，FASN，ACLY和ACACA)，繼而大幅降低血漿VLDL相關的三酰甘油水平[18]。

2.2 MicroRNA與脂質代謝相關酶 miR370和miR122分別下調轉錄因子固醇調節元件結合蛋白1(SREBP-1c)和酶甘油二酯?；D移酶2(DGAT2)、脂肪酸合成酶(FAS)、乙酰輔酶A羧化酶1(Acc1)[19]減少血漿膽固醇水平，增加肝臟脂肪酸的氧化，減少肝臟脂肪酸和膽固醇合成率[20]。miR370下調肉堿棕櫚酰轉移酶1(CPT1α)基因，抵抗β氧化率，限制氧化進程[19]，調節長鏈脂肪酸生成和甘油三酯的生物合成。

2.3 MicroRNA與體內脂質水平 有學者應用microRNA拮抗劑進行動物體內試驗小鼠給予4周anti-miR-33后，血液中HDL水平升高，膽固醇由細胞排出增多[21-22]，anti-mir-33治療的小鼠，促進巨噬細胞膽固醇流出和保護血管內皮細胞的細胞因子誘導的炎癥反應能力[23]。miR- 33a/b通過調控膽固醇的基因出口/高密度脂蛋白合成(ABCA1，ABCG1和NPC1[24])表達，將膽固醇轉運到aopAI，減少膽固醇流出新生的高密度脂蛋白。miR- 758直接與 ABCA1的3′UTR結合調節細胞內膽固醇流出到apoA1，增加ApoA1和提高高密度脂蛋白[25]。miR-26抑制后，激活LXR，調控ABCA1和ARL7，從而控制膽固醇代謝[26]。miR-27a/b 能靶向沉默ABCA1的表達及其介導的膽固醇流出增加細胞內的脂質蓄積[27]。

2.4 MicroRNA與成脂分化和脂肪代謝 研究者采用芯片技術分析比較小鼠前體脂肪細胞和分化成熟的脂肪細胞間的microRNA譜[28]，發現了一系列差異表達的microRNA，包括上調表達的miR10b、miR15、miR26a、miR34c、miR98等，以及在該過程中下調表達的miR181a和miR182。另有學者對人前脂肪細胞的分化進行了深入研究，發現miR143過表達能夠促進成脂分化[29]，而沉默它則能抑制分化過程，同時檢測miR143與分化標志物過氧化體增殖物激活型受體(PPAR)和脂肪酸結合蛋白(aP2)，顯示其與后兩者的表達密切相關，該研究小組進一步報道了miR143很可能是通過其靶基因ERK5/BMK1而發揮作用的。

3 miRNA研究的前景與展望

MicroRNA通過調節脂質代謝相關基因，控制相關膽固醇的合成、脂肪酸合成與氧化等途徑中多種酶類的表達，以調節血脂。目前，雖然眾多的試驗證實microRNA調節血脂水平，但其作用環節存在多樣性和復雜性，對microRNA在體內機制和作用途徑的研究并不十分透徹。希望將來能發現更多microRNA的靶標及明確其參與調控血脂的機制，從而為防治粥樣硬化等疾病的預防提供依據，治療上提供新的策略。

[1] Kloosterman WP，Plasterk RH.The diverse funct ions of microRNAs in animal development and disease[J].Dev Cell，2006，11(4)：441-450.

[2] Sheedy FJ，Marinou IO，Neill LA，et al.The Mal/TIRAP S 180L and T LR4 G299D polymorphisms are not associated with susceptibility to，or severity of，rheumatoid arthritis [J].Ann Rheum Dis，2008，67(9)：1328-1331.

[3] 肖娟，戴海龍，尹小龍.微小核糖核酸在冠狀動脈粥樣硬化性心臟病中的研究進展[J].中國心血管病研究，2015，13(2)：97-100.

[4] Chin LJ，Slack FJ.A truth serum for cancer microRNAs have major potential as cancer biomarkers [J].Cell Res，2008，18(10)：983-984.

[5] Resnick KE，Alder H，Hagan JP，et al.The detection of differentially expressed microRNAs from the serum of ovarian cancer patients using a novel real-time PCR platform[J].Gynecol Oncol，2009，112(1)：55-59.

[6] Zhu Weizhu，Qin Wenyi，Atasoy U，et al.Circulating microRNAs in breast cancer and healthy subjects [J].BMC Res Notes，2009，2：89.

[7] 林洋，芮耀誠.MicroRNAs與缺血性腦卒中的研究進展[J].藥學服務與研究，2011，11(2)：115-118.

[8] Lee RC，Feinbaum RL，Ambros V.The C.elegans heterochronic gene lin-4，encodes small RNAs with antisense complementarity to lin-14[J].American Journal of Clinical Nutrition，1993，89(6)：1828-1835.

[9] Lee RC，Feinbaum RL，Ambros V，et al．The Celegansheterocbronicgenelin-4 encodes small RNAs with antisense complementarity to lin-14[J]．Cell，1993，75(5)：843-854．

[10] 李偉.T淋巴細胞活化相關的microRNA的篩選、靶分子的預測、構建和鑒定[D].西安：第四軍醫大學，2009.

[11] Ambros V.The functions of animal microRNAs[J].Nature，2004，431(7006)：350-355.

[12] Bartel DP.MicroRNAs：target recognition and regulatory functions[J].Cell，2009，136(2)：215-233.

[13] Xu P，Vernooy SY，Guo M，et al.The Dro sophila microRNA Mir14 suppresses cell death and is required for normal fat metabolism [J].Curr Biol，2003，13(9)：790-795.

[14] Jeon TI，Esquejo R，Roqueta-Rivera M，et al.An SREBP-responsive microRNA operon contributes to a regulatory loop for intracellular lipid homeostasis[J].Cell Metabolism，2013，18(1)：51-61.

[15] Yang M，Liu W，Pellicane C，et al.Identification of miR-185 as a regulator of de novo cholesterol biosynthesis and low density lipoprotein uptake[J].Journal of Lipid Research，2014，55(2)：226-238.

[16] Jiang H，Zhang J，Du Y，et al.microRNA-185 modulates low density lipoprotein receptor expression as a key posttranscriptional regulator[J].Atherosclerosis，2015，243(2)：523-532.

[17] 孫向科，卿國忠.MicroRNA與脂質代謝[J].醫藥前沿，2014(8)：138-139.

[18] Ramsay RR，Gandour RD.Selective modulation of carnitine long-chain acyltransferase activities.Kinetics，inhibitors，and activesites of COT and CPT-Ⅱ[J].Adv Exp Med Biol，1999，466：103-109.

[19] Dumont I，Peri KG，Abran D，et al.MicroRNA-370 controls the expression of microRNA-122 and Cpt 1 alpha and affects lipid metabolism[J].Journal of Lipid Research，2010，51(6)：1513-1523.

[20] Esau C，Davis S，Murray SF，et al.miR-122 regulation of lipid metabolism revealed by in vivo antisense targeting[J].Cell Metabolism，2006，3(2)：87-98.

[21] Rayner KJ，Sheedy FJ，Esau CC.Antagonism of miR-33 in mice promotes reverse cholesterol transport and regression of atherosclerosis[J].Journal of Clinical Investigation，2011，121(7)：2921-2931.

[22] Karunakaran D，Thrush AB，Nguyen MA，et al.Macrophage mitochondrial energy status regulates cholesterol efflux and is enhanced by anti-miR33 in atherosclerosis[J].Circulation Research，2015，117(3)：266-278.

[23] Rayner KJ，Fernandez-Hernando C，Moore KJ.MicroRNAs regulating lipid metabolism in atherogenesis.[J].Thrombosis & Haemostasis，2012，107(4)：642-647.

[24] Rayner KJ，Suárez Y，Dávalos A，et al.MiR-33 Contributes to the regulation of cholesterol homeostasis[J].Science，2010，328(5985)：1570-1573.

[25] Ramirez CM，Dávalos A，Goedeke L，et al.MicroRNA-758 regulates cholesterol efflux through post transcriptional repression of ATP-binding cassette transporter A1[J].Arteriosclerosis Thrombosis & Vascular Biology，2011，31(11)：2707-2714.

[26] Sun D，Zhang J，Xie J，et al.MiR-26 controls LXR-dependent cholesterol efflux by targeting ABCA1 and ARL7[J].Febs Letters，2012，586(10)：1472-1479.

[27] 陳五軍，路倩，匡海軍，等.miR-27a/b靶向沉默ABCA1對膽固醇流出的影響[J].中國病理生理雜志，2012，11：2017.

[28] Kajimoto K，Naraba H，Iwai N.MicroRNA and 3T3 L1 pre-adipocyte differentiation [J].RNA，2006，12(9)：1626-1632.

[29] Esau C，Kang X，Peralta E，et al.MicroRNA-143 regulates adipocyte differentiation[J].J Biol Chem，2004，279(50)：52361-52365.

(本文編輯王雅潔)

新疆維吾爾自治區重點實驗室開放課題(No.2015KL016)

新疆醫科大學中醫學院(烏魯木齊 830000)

安冬青，E-mail：326468701@ qq.com

R541.4 R256.2

A

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.03.017

1672-1349(2017)03-0320-03

2016-10-24)

引用信息：郭龍龍，安冬青.MicroRNAs與血脂發生發展關系的研究進展[J].中西醫結合心腦血管病雜志，2017，15(3)：320-322.