白細胞介素-1在心力衰竭發(fā)生發(fā)展中的作用概述

王鵬軍，楊錫燕

白細胞介素-1在心力衰竭發(fā)生發(fā)展中的作用概述

王鵬軍，楊錫燕

炎癥在心力衰竭的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要的作用。白細胞介素-1(IL-1)是一種高度活躍的促炎細胞因子，它能夠促進趨化因子及其他細胞因子的分泌，誘導其下游上百種炎癥介質(zhì)的合成及表達，激發(fā)炎癥的級聯(lián)反應，擴大炎癥反應。研究顯示，IL-1能夠促進心室重塑，抑制心臟功能，降低運動耐量，促進心衰的發(fā)展。本研究就IL-1促進心衰發(fā)生發(fā)展中的作用機制綜述如下。

心力衰竭；炎癥反應；白細胞介素-1；心室重塑；心臟功能；運動耐量；綜述

心力衰竭是由于任何心臟結(jié)構(gòu)或功能異常導致左室充盈或射血能力受損的一組復雜臨床綜合征，其臨床主要表現(xiàn)為呼吸困難和乏力(活動耐量受限)，以及液體潴留(肺淤血和外周水腫)[1]。近幾十年來，隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展，尤其是血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ACEI/ARB)、β受體阻滯劑、利尿劑以及醛固酮受體拮抗劑的應用，心力衰竭病人的臨床癥狀已經(jīng)明顯改善，死亡率也有所下降[2-3]。然而，其患病率及死亡率仍然居高不下。《中國心血管疾病報告2014》指出，我國35歲～74歲人群慢性心力衰竭的患病率為0.9%，其中男性0.7%，女性1.0%[4]。美國最新的數(shù)據(jù)表明，60歲～79歲人群中，男性心衰的患病率為6.6%，女性的患病率為4.8%，隨著年齡的增長，心衰的患病率明顯增加，80歲以上人群中，男性心衰的患病率高達10.6%，女性則高達13.5%[5]。住院的心衰病人中，30 d死亡率10%～12%[6]，出院后30 d再住院率則達20%～25%[7]。其5年死亡率則高達50%，甚至高于許多惡性腫瘤[8]。因此，進一步探索心力衰竭發(fā)生發(fā)展的病理生理機制，挖掘潛在的治療靶點顯得尤為必要。

過去幾十年大量的研究已經(jīng)表明，炎癥在心力衰竭的發(fā)生及發(fā)展過程中具有重要的作用[9-11]。白細胞介素-1(IL-1)是一種高度活躍的促炎細胞因子，它能夠促進趨化因子及其他細胞因子的分泌，誘導其下游上百種炎癥介質(zhì)的合成及表達，激發(fā)炎癥的級聯(lián)反應，擴大炎癥反應[12-14]。IL-1有兩種亞型，即IL-1β和IL-1α。IL-1α存在于包漿和包膜中，主要參與局部炎癥反應。IL-1β則可釋放入血，參與全身炎癥反應，是IL-1在循環(huán)血中的主要活性形式[15-16]。研究顯示，心力衰竭時循環(huán)血中IL-1表達水平明顯增高[17-19]。茲就IL-1在心力衰竭發(fā)生發(fā)展中的作用概述如下。

1 促進心室重塑

心室重塑是心力衰竭發(fā)生發(fā)展的基本病理生理改變，包括心肌細胞的重塑、非心肌細胞的重塑、細胞外基質(zhì)的重塑以及心臟結(jié)構(gòu)的重塑。IL-1能夠促進心肌細胞肥大，促進其凋亡與壞死；抑制心臟成纖維細胞的增殖和分化，增加其轉(zhuǎn)移，促進細胞外基質(zhì)的重塑，最終導致心臟結(jié)構(gòu)改變，促進心衰的發(fā)生與發(fā)展。

1.1 促進心肌細胞肥大 Isoda等[20]通過光學顯微鏡觀察到，與野生型小鼠相比，過表達IL-1α的轉(zhuǎn)基因小鼠心肌細胞數(shù)量增多，細胞核增大，心肌細胞肥大，并且呈向心性肥大。Harada等[21]的研究顯示，與空白對照組相比，經(jīng)IL-1β處理的心肌細胞-非心肌細胞聯(lián)合培養(yǎng)液中，心肌細胞體積明顯增大，形態(tài)發(fā)生改變，表現(xiàn)為心肌細胞伸長，邊緣變銳，呈現(xiàn)星型改變。Palmer等[22]研究顯示，IL-1β以濃度依賴性促進體外培養(yǎng)心肌細胞生長，增加心肌細胞體積。Thaik等[23]研究顯示，IL-1能夠通過非一氧化氮(NO)依賴通路促進心肌細胞肥大，進一步研究表明酪氨酸激酶通路介導了IL-1的該效應，酪氨酸激酶抑制劑能夠抑制其促心肌細胞肥大的作用。

1.2 促進心肌細胞壞死與凋亡 體內(nèi)與體外實驗均表明，IL-1能夠激活促細胞凋亡信號通路，加劇缺血性心臟的心肌損傷。IL-1能夠誘導一氧化氮合成酶(NOS)的激活，促進體外培養(yǎng)的心肌細胞凋亡。當給予NOS抑制劑后，iNOS mRNA及NO等的表達則相應減少，阻止細胞凋亡[24-25]。心肌缺血損傷時，在氧自由基存在的情況下，活性氮生成，半胱天冬酶的激活以及細胞內(nèi)凋亡抑制蛋白Bak與促凋亡蛋白Bcl-xL的失衡等，可能介導了IL-1的促細胞凋亡作用。當給予抗氧化劑以及半胱天冬酶抑制劑后，能夠減弱IL-1介導的細胞凋亡作用。Abbate等[26]通過末端脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶dUTP缺口末端標記法(TUNEL)對IL-1受體1(IL-1R1)與IL-1受體拮抗劑(IL-1Ra)基因敲除小鼠心肌細胞凋亡的研究顯示，與對應的野生型小鼠比較，IL-1R1基因敲除小鼠梗死周圍心肌細胞凋亡減少約50%，而IL-1Ra基因敲除小鼠其梗死周圍及遠端心肌細胞凋亡則增加約5倍。

多項研究顯示，在缺血再灌注損傷以及心肌梗死的大鼠模型中，無論是給予IL-1受體拮抗劑阿那白滯素(anakinra)還是IL-1阻滯劑利洛納塞(rilonacept)都能夠減少心肌細胞的凋亡[27-30]。其作用的強弱與其劑量并無關系，而與其使用療程有關，與持續(xù)用藥1周相比，持續(xù)用藥2周能進一步減少心肌細胞的凋亡[31]。阿那白滯素減少細胞凋亡的部分作用機制是減少了促凋亡介質(zhì)如Bax，Bak以及半胱天冬酶3的表達，而對抗凋亡介質(zhì)Bcl-2的表達則沒有影響[27-28]。同時，無論是早期(心肌缺血后立即)還是晚期(冠狀動脈閉塞24 h后)給予IL-1受體拮抗劑阿那白滯素，都能夠抑制半胱天冬酶-1以及半胱天冬酶-9的表達，減弱細胞凋亡[29]。

1.3 對心臟成纖維細胞的影響

1.3.1 抑制心臟成纖維細胞的增殖 較多的證據(jù)表明，對體外培養(yǎng)的乳鼠心臟成纖維細胞的研究顯示，IL-1能夠抑制心臟成纖維細胞的增殖。Palmer等[32]研究顯示，IL-1不僅能夠抑制心臟成纖維細胞自身的基本增殖，還能夠抑制生長因子等誘導的心臟成纖維細胞的增殖作用。Koudssi等[33]研究顯示，IL-1β能夠抑制自身及細胞分裂原刺激的心臟成纖維細胞增殖，具有劑量依賴性與時間依賴性。肖華等[34]研究顯示，IL-1β能夠減少心臟成纖維細胞分裂而降低膠原的合成。

1.3.2 增加心臟成纖維細胞的遷移 IL-1不僅能抑制心臟成纖維細胞的增殖，還可以增加心臟成纖維細胞的遷移。Brown等[35]對成年大鼠心臟成纖維細胞的研究顯示，與對照組相比，IL-1能夠明顯增加心臟成纖維細胞的遷移能力，是對照組的28倍。Mitchell等[36]對乳鼠心臟成纖維細胞的研究也得出了類似的結(jié)論，結(jié)果表明，IL-1明顯增加心臟成纖維細胞的遷移，并且呈現(xiàn)濃度依賴性。Mughal等[37]對人心臟成纖維細胞的研究也表明，IL-1能夠增加心臟成纖維細胞的遷移。

1.3.3 抑制心臟成纖維細胞的分化 Szardien等[38]對乳鼠心臟成纖維細胞的研究顯示，IL-1能夠明顯降低α-平滑肌肌動蛋白(α-SMA)的表達，抑制心臟成纖維細胞向心臟肌成纖維細胞的分化。van Nieuwenhoven等[39]研究顯示，即使很小劑量(0.1 ng/mL)的IL-1α也能拮抗轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)促進心臟成纖維細胞向心臟肌成纖維細胞的分化，IL-1α能夠明顯減少TGF-β1誘導的人心臟成纖維細胞α-SMA mRNA及其蛋白的表達。

1.4 促進細胞外基質(zhì)的重塑 Siwik等[40]的研究顯示，較長時間(24 h)的IL-1β刺激能夠以非一氧化氮依賴的方式減少膠原蛋白的合成。肖華等[34]應用3H-胸腺嘧啶核苷(3H -thymidine，3H-TdR)摻入法及3H-脯氨酸(3H-proline，3H-Pro)摻入法觀察IL-1β對Spagnue-Dawley乳鼠心臟成纖維細胞DNA及膠原合成的影響，結(jié)果顯示IL-1β作用于細胞24 h后，能夠降低膠原蛋白的合成，并且促進其分解。相反，IL-1α短時間(6 h)的刺激對膠原蛋白等細胞外基質(zhì)中結(jié)構(gòu)性蛋白的表達并沒有影響[41]。

IL-1能夠調(diào)節(jié)多種基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)的表達。Turner等[41]研究顯示，IL-1α(10 ng/mL，6 h)能夠明顯增加(90～200倍)人心臟成纖維細胞MMP-3(150倍)、MMP-9(200倍)、MMP-10(90倍) mRNA的水平，MMP-1則增加8倍。然而，IL-1α對基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑(TIMP)表達的增加卻是有限的，TIMP-1的升高則不足2倍，改變了梗死區(qū)及遠端MMP與TIMP的比值。另有研究表明，IL-1還能夠增加MMP-8、MMP-2 mRNA的合成[37，42-43]。 Tuener等[41]研究還顯示，IL-1α能夠減少ADAMTS1(能夠抑制血管生成的一種蛋白酶)的表達，同時上調(diào)VEGF mRNA的表達，表明IL-1α可能具有促進血管新生的作用。

1.5 促進左室肥大 Nishikawa等[44]研究顯示，心肌過表達IL-1α的轉(zhuǎn)基因大鼠心臟呈現(xiàn)向心性肥大，與相對應的野生型大鼠相比，轉(zhuǎn)基因大鼠舒張末期左室后壁厚度明顯增加，而左室舒張末期內(nèi)經(jīng)及左室收縮末期內(nèi)徑則有減少的趨勢。Isoda等[20]研究顯示，與對應的野生型大鼠比較，過表達IL-1α的轉(zhuǎn)基因大鼠其下代心室間隔厚度及左室后壁厚度明顯增加，而左室舒張末期內(nèi)徑及左室收縮末期內(nèi)徑明顯降低。當阻斷IL-1信號通路則能減輕左室的擴大。Bujak等[45]對IL-1受體Ⅰ(IL-1RⅠ)敲除大鼠的研究顯示，與野生型大鼠比較，IL-1RⅠ-/-大鼠左室舒張末期內(nèi)徑及容積均明顯降低。給予IL-1受體拮抗劑阿那白滯素[31]或IL-1阻斷劑利洛納塞[30]后都能減輕左室的擴大，大鼠左室舒張末期內(nèi)徑及收縮末期內(nèi)徑均明顯減小。并且IL-1受體拮抗劑阿那白滯素療程越長，其作用越明顯(治療2周與1周比較)[31]。當減弱對IL-1信號通路的抑制后，則左室明顯擴大。Abbate等[26]研究顯示，IL-1受體拮抗劑敲除大鼠較對應的野生型大鼠，其左室舒張末期內(nèi)徑增加了30%。

2 減弱心臟功能

2.1 降低心臟的收縮功能 無論是對完整的心臟還是心肌細胞，IL-1都能降低其收縮功能。Stein等[46]研究顯示，IL-1β長時間(18 h)作用于豬的心室肌細胞，其收縮力降低，而短時間(30 min)則沒有影響。Kumar等[47]研究則顯示，IL-1β能夠降低心肌細胞縮短的最大程度與最快速度，并且呈現(xiàn)劑量依賴性。Isoda等[20]的研究顯示，與對應的野生型大鼠比較，過表達IL-1α的轉(zhuǎn)基因大鼠心臟左室短軸縮短率降低。當阻斷IL-1信號通路則能改善心臟的收縮功能，減弱對其的抑制后則收縮功能進一步惡化。IL-1R1-/-大鼠較野生型大鼠，射血分數(shù)(EF)下降減小約50%，而IL-1Ra-/-大鼠EF下降則增加約70%[26]。當給予IL-1受體拮抗劑阿那白滯素后左室短軸縮短率明顯提高[31]，而給予阻斷劑利洛納塞后心臟Tei指數(shù)則降低[30]。臨床研究也顯示，當給予 IL-1受體拮抗劑阿那白滯素則能夠提高心臟的收縮功能[48]。

2.2 抑制心肌的舒張 Radin等[49]研究顯示，IL-1β作用于體外培養(yǎng)的Sprague Dawley成熟雄性大鼠心肌細胞30 min后，其松弛性明顯降低，心肌恢復長度的最快速率明顯降低，心肌恢復至原舒張狀態(tài)90%的時間明顯延長，提示IL-1β抑制了心肌的舒張功能。當給予 IL-1受體拮抗劑阿那白滯素則能夠改善心臟的舒張功能[50]。

3 對運動耐量的影響

Van Tassell等[51]對7例有癥狀收縮性心力衰竭病人C反應蛋白[(CRP)>2 mg/L]初步研究顯示，在常規(guī)治療(利尿劑/βRB/ACEI/ARB/醛固酮受體拮抗劑等)基礎上加用IL-1受體拮抗劑阿那白滯素(100 mg，12次/日)皮下注射2周，心衰病人的平均峰值攝氧量(VO2PEAK)從12.3 mL/(kg·min)提高到了15.1 ml/(kg·min)，平均二氧化碳通氣當量斜率(VE/VCO2slope)從281.1降低到了24.9(P<0.05)，改善了心衰病人的運動耐量。對12例舒張性心力衰竭病人(CRP>2 mg/L)的隨機、雙盲、安慰劑對照的交叉試驗研究結(jié)果也表明，IL-1受體拮抗劑阿那白滯素可以改善舒張性心力衰竭病人VO2PEAK，提高約1.2 ml/(kg·min)(P<0.05)，提高了舒張性心衰病人的有氧運動耐量[52]。

4 結(jié) 語

IL-1可以通過多種機制促進心力衰竭的發(fā)生與發(fā)展，臨床研究也證實[51-52]，阻斷IL-1信號通路可以改善心衰病人的運動耐量。然而，目前的臨床研究都樣本量小，并且阻斷IL-1信號通路能否改善心衰病人的遠期預后、降低發(fā)病率及死亡率、減少心血管事件等尚不可知，需要開展更多大樣本、多中心的臨床研究。

[1] 中華醫(yī)學會心血管病學分會，中華心血管病雜志編輯委員會．中國心力衰竭診斷和治療指南2014[J]．中華心血管病雜志，2014，42(2)：98-122．

[2] Laribi S，Aouba A，Nikolaou M，et al.Trends in death attributed to heart failure over the past two decades in Europe[J].Eur J Heart Fail，2012，14：234-249.

[3] Chen J，Normand SL，Wang Y，et al.National and regional trends in heart failure hospitalization and mortality rates for Medicare beneficiaries，1998-2008[J].JAMA，2011，306：1669-1678.

[4] 陳偉偉，高潤霖，劉力生，等.《中國心血管病報告2014》摘要[J]．中國循環(huán)雜志，2015，30(7)：617-622．

[5] American Heart Association.Heart disease and stroke statistics 2015 Update[J].Circulation，2015，131：e29-322.

[6] Hummel SL，Pauli NP，Krumholz HM，et al.Thirty-day outcomes in medicare patients with heart failure at heart transplant centers[J].Circ Heart Fail，2010，3：244-252.

[7] Ross JS，Chen J，Lin Z，et al.Recent national trends in readmission rates after heart failure hospitalizations[J].Circ Heart Fail，2010，3：97-103.

[8] Askoxylakis V，Thieke C，Pleger ST，et al.Long-term survival of cancer patients compared to heart failure and stroke：a systematic review[J].BMC Cancer，2010，10：105.

[9] Frangogiannis NG.The inflammatory response in myocardial injury，repair，and remodelling[J].Nature Reviews Cardiology，2014，11(5)：255-265.

[10] Seropian IM，Toldo S，Van Tassell BW，et al.Anti-inflammatory strategies for ventricular remodeling following ST-segment elevation acute myocardial infarction[J].Journal of the American College of Cardiology，2014，63(16)：1593-1603.

[11] Kempf T，Zarbock A，Vestweber D，et al.Anti-inflammatory mechanisms and therapeutic opportunities in myocardial infarct healing[J].Journal of Molecular Medicine，2012，90(4)：361-369.

[12] Dinarello CA，Vander Meer JW.Treating inflammation by blocking interleukin-1 in humans[J].Seminars in Immunology，2013，25(6)：469-484.

[13] Dinarello CA，Simon A，Vander Meer JW.Treating inflammation by blocking interleukin-1 in a broad spectrum of diseases[J].Nature Reviews Drug Discovery，2012，11(8)：633-652.

[14] Dinarello CA.Immunological and inflammatory functions of the interleukin-1 family[J].Annu Rev Immunol，2009(27)：519-550.

[15] Dinarello CA.Interleukin-1 in the pathogenesis and treatment of inflammatory diseases’s[J].Blood，2012，117(14)：3720-3732.

[16] Tassell BW，Toldo S，Mezzaroma E，et al.Targeting interleukin-1 in heart disease[J].Circulation，2013，128：1910-1923.

[17] 張雙偉，梁宏宇，陳潔，等.中藥毛冬青對慢性心力衰竭大鼠炎癥因子IL-1β和NF-κB表達的影響[J].新中醫(yī)，2013(8)：180-181.

[18] 段佳佳，夏大勝.慢性心力衰竭病人炎性細胞因子的變化及作用[J].中國心血管病雜志，2012(2)：93-95.

[19] El-Menyar AA.Cytokines and myocardial dysfunction：state of the art[J].J Card Fail，2008，14：61-74.

[20] Isoda K，Kamezawa Y，Tada N，et al.Myocardial hypertrophy in transgenic mice overexpressing human interleukin 1α[J].J Card Fail，2001，7：355-364.

[21] Harada E，Nakagawa O，Yoshimura M，et al.Effect of interleukin-1 beta on cardiac hypertrophy and production of natriuretic peptides in rat cardiocyte culture[J].J Mol Cell Cardiol，1999，31：1997-2006.

[22] Palmer JN，Hartogensis WE，Patten M，et al.Interleukin-1 beta induces cardiac myocyte growth but inhibits cardiac fibroblast proliferation in culture[J].J Clin Invest，1995，95：2555-2564.

[23] Thaik CM，Calderone A，Takahashi N，et al.Interleukin-1 beta modulates the growth and phenotype of neonatal rat cardiac myocytes[J].J Clin Invest，1995，96：1093-1099.

[24] Ing DJ，Zang J，Dzau VJ，et al.Modulation of cytokine-induced cardiac myocyte apoptosis by nitric oxide，Bak，and Bcl-xs[J].Circ Res，1999，84：21-33.

[25] Pinsky DJ，Cai B，Yang X，et al.The lethal effects of cytokine-induced nitric oxide on cardiac myocytes are blocked by nitric oxide synthase antagonism or transforming growth factor beta s[J].J Clin Invest，1995，95：677-685.

[26] Abbate A，Salloum FN，VanTassell BW，et al.Alterations in the Interleukin-1 Interleukin-1 receptor antagonist balance modulate cardiac remodeling following myocardial infarction in the mouse[J].Plos One，2011，6(11)：e27923.

[27] Suzuki K，Murtuza B，Smolenski RT，et al.Overexpression of interleukin-1 receptor antagonist provides cardioprotection against ischemiareperfusion injury associated with reduction in apoptosis[J].Circulation，2001，104：1308-313.

[28] 李擁軍，丁文惠，高煒，等.白介素-1受體拮抗劑對缺血再灌注心肌的保護作用及其機制探討[J].中華醫(yī)學雜志，2004，84(7)：548-553.

[29] Abbate A，Salloum FN，Vecile E，et al.Anakinra，a recombinant human interleukin-1 receptor antagonist，inhibits apoptosis in experimental acute myocardial infarction[J].Circulation，2008，117：2670-2683.

[30] Van Tassell BW，Varma，Salloum FN，et al.Interleukin-1 trap attenuates cardiac remodeling after experimental acute myocardial infarction in mice[J].Journal of Cardiovascular Pharmacology，2010，55(2)：117-122.

[31] Biond Zoccaifilppo FV.Anakinra in experimental acute myocardial infarction-does dosage or duration of treatment matter[J].Cardiovasc Drugs Ther，2009，23：129-135.

[32] Palmer JN，Hartogensis WE，Patten M，et al.Interleukin-1β induces cardiac myocyte growth but inhibits cardiac fibroblast proliferation in culture[J].J Clin Invest，1995，95：2555-2564.

[33] Koudssi F，Lopez JE，Villegas S，et al.Cardiac fibroblasts arrest at the G1/S restriction point in response to interleukin (IL)-1β.Evidence for IL-1β-induced hypophosphorylation of the retinoblastoma protein[J].J Biol Chem，1998，273：25796-25803.

[34] 肖華，季愛民，李志梁，等.白細胞介素1β抑制心肌成纖維細胞膠原合成并促進其分解[J]. 生理學報，2008，60(3)：355-361.

[35] Brown RD，Jones GM，Laird RE，et al.Cytokines regulate matrixmetalloproteinases and migration in cardiac fibroblasts[J].Biochem Biophys Res Commun，2007，362：200-205.

[36] Mitchell MD，Laird RE，Brown RD，et al.IL-1β stimulates rat cardiac fibroblast migration via MAP kinase pathways[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol，2007，292：H1139-1147.

[37] Mughal RS，Warburton P，O’Regan DJ，et al.Peroxisome proliferator-activated receptor γ-independent effects of thiazolidinediones on human cardiac myofibroblast function[J].Clin Exp Pharmacol Physiol，2009，36：478-486.

[38] Szardien S，Nef HM，Voss S，et al.Regression ofcardiac hypertrophy by granulocyte colony-stimulating factor-stimulatedinterleukin-1β synthesis[J].Eur Heart J，2012，33：595-605.

[39] van Nieuwenhoven FA，Hemmings KE，Porter KE，et al.Combined effects of Interleukin-1α and transforming growth factor-β1on modulation of human cardiac fibroblast function[J].Matrix Biol，2013，32(7-8)：399-406.

[40] Siwik DA，Chang DL，Colucci WS.Interleukin-1β and tumor necrosis factor-α decrease collagen synthesis and increase matrix metalloproteinase activity in cardiac fibroblasts in vitro[J].Circ Res，2000，86：1259-1265.

[41] Turner NA，Warburton P，O’Regan DJ，et al.Modulatory effect ofinterleukin-1α on expression of structural matrix proteins，MMPs and TIMPs in human cardiacmyofibroblasts：role of p38MAP kinase[J].Matrix Biol，2010，29：613-620.

[42] Guo XG，Uzui H，Mizuguchi T，et al.Imidaprilat inhibits matrixmetalloproteinase-2 activity in human cardiac fibroblasts induced by interleukin-1β via NO-dependent pathway[J].Int J Cardiol，2008，126：414-420.

[43] Saxena A，Chen W，Su Y，et al.IL-1 Induces proinflammatory leukocyte infiltration and regulates fibroblast phenotype in the infarcted myocardium[J].J Immunol，2013，191：4838-4848.

[44] Nishikawa K，Yoshida M，Kusuhara M，et al.Left ventricular hypertrophy in mice with a cardiac-specific overexpression of interleukin-1[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol，2006，291：H176-H183.

[45] Bujak M，Dobaczewski M，Chatila K，et al.Interleukin-1 receptor type I signaling critically regulates infarct healing and cardiac remodeling[J].Am J Pathol，2008，173：57-67.

[46] Stein B，F(xiàn)rank P，Schmitz W，et al.Endotoxin and cytokines induce direct cardiodepressive effects in mammalian cardiomyocytes via induction of nitric oxidesynthase[J].J Mol Cell Cardiol，1996，28：1631-1639.

[47] Kumar A，Thota V，Dee L，et al.Tumor necrosis factor alpha and interleukin 1beta are responsible for in vitro myocardial cell depression induced by human septic shock serum[J].J Exp Med，1996，183：949-958.

[48] Ikonomidis I，Lekakis JP，Nikolaou M，et al.Inhibition of interleukin-1 by anakinra improves vascular and left ventricular function in patients with rheumatoid arthritis[J].Circulation，2008，117：2662-2669.

[49] Radin MJ，Holycross BJ，Dumitrescu C，et al.Leptin modulates the negative inotropic effect of interleukin-1 beta in cardiac myocytes[J].Mol Cell Biochem，2008，315：179-184.

[50] Ikonomidis I，Txortzis S，Andreadou I，et al.Inhibition of interleukin-1 activity by anakinra improves left ventricular myocardial deformation and torsion in patients with CAD and coexistent rheumatoid arthritis：a randomized trial[J].Eur Heart J，2012，33(Suppl 1)：720-721.

[51] Van Tassell BW，Arena RA，Toldo S，et al.Enhanced interleukin-1 activity contributes to exercise intolerance in patients with systolic heart failure[J].PLoS One，2012，7：e33438.

[52] Van Tassell BW，Arena RA，Canada J，et al. Effects of interleukin-1 blockade with anakinra on aerobic exercise capacity in patients with heart failure with preserved ejection fraction (from the D-HART Pilot Study) [J].Am J Cardiol，2014，113(2)：321-317.

(本文編輯王雅潔)

天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院(天津 300193)

楊錫燕，E-mail：yangxiyan888@aliyun.com

R541.6 R256.2

A

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.03.018

1672-1349(2017)03-0323-04

2016-03-21)

引用信息：王鵬軍，楊錫燕.白細胞介素-1在心力衰竭發(fā)生發(fā)展中的作用概述[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2017，15(3)：323-326.