右旋酮洛芬氨丁三醇緩釋膠囊的研制

武冬雪

（聊城職業技術學院，山東 聊城 252000）

·實驗研究·

右旋酮洛芬氨丁三醇緩釋膠囊的研制

武冬雪

（聊城職業技術學院，山東 聊城 252000）

目的制備右旋酮洛芬氨丁三醇（DKT）緩釋膠囊。方法采用3種方法制備DKT緩釋膠囊，最終確定的制備方法是將2種不同釋放速度的微丸以物理方式混合。通過擠出－滾圓法制備DKT含藥丸芯，以乙基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液為包衣液制備包衣丸，調節包衣丸和含藥丸芯的比例。結果包衣丸和含藥丸芯的比例為4∶1時，緩釋膠囊的體外釋放良好，0.5 h釋放22.13%，2 h釋放46.58%，8 h釋放88.51%。結論通過將兩種微丸混合裝膠囊來制備滿足體外釋放要求的DKT緩釋膠囊，該方法工藝簡單，對設備要求低，易于工業化生產。

右旋酮洛芬氨丁三醇；緩釋膠囊；體外釋放；包衣

1 儀器與試藥

1.1 儀器

WL350型擠出滾圓機（溫州制藥設備廠）；微型流化床式包衣機(泰州金誠制藥機械有限公司）；BT－100型恒流泵(上海滬西分析儀器廠）；ZRS－8G型藥物溶出度儀(天大天發科技有限公司）；FA－1104型電子天平(上海民橋精密科學儀器有限公司）；空氣壓縮機(龍海力霸通用機械有限公司）；UV－7504型、759型紫外可見分光光度計(上海精科儀器有限公司）；S－3400N型掃描電鏡(日立公司）；烘箱(余姚市遠東數控儀器廠）。

1.2 試藥

DKT原料藥（黃石世星藥業有限責任公司）；微晶纖維素(MCC PH－101），羥丙基甲基纖維素（HPMC E5)，湖州展望藥業有限公司產品；聚乙烯吡咯烷酮（PVP－K30，上海卡樂康包衣有限公司）；淀粉（河北廣玉淀粉糖業有限公司）；糊精（天津市博迪化工有限公司）；甘露醇（河北華旭藥業有限公司）；乳糖 （荷蘭LesPays－Bas藥物制劑有限公司）；乙基纖維素（EC10cp，上海卡樂康包衣有限公司）；滑石粉（河南博愛新開源制藥有限公司）；95%乙醇（分析純，天津市恒興化學試劑制造有限公司）；其他藥品和試劑均為藥用規格和分析純。

2 方法與結果

2.1 擠出－滾圓法制備含藥丸芯

載藥量的篩選：選擇MCC作為微丸稀釋劑，考察載藥量為10%～90%時微丸的收率，觀察制備時的微丸狀態。以水為黏合劑，當DKT與MCC的比例增大至5∶5時，物料在滾圓時聚集且黏壁嚴重，導致微丸收率大幅下降；當DKT∶MCC的比例大于8∶2時不能成形。故選擇DKT∶MCC為4∶6。結果見表1。

表1 不同載藥量下微丸的收率（%）

微丸黏合劑的篩選：分別選擇蒸餾水、不同濃度的乙醇－水溶液、不同濃度的淀粉溶液以及不同濃度的HPMC水溶液為黏合劑，以軟材的黏性及塑性、擠出時擠出物的干濕度及表面狀態、滾圓時微丸是否聚集或黏壁等作為篩選指標進行篩選。以MCC為稀釋劑，DKT∶MCC為4∶6時，通過比較，發現蒸餾水是最適合DKT微丸的黏合劑。結果見表2。

表2 使用不同黏合劑時物料的狀態

含藥丸芯處方及工藝的確定：處方為DKT 120 g，MCC 180 g，蒸餾水150 mL。制備工藝為將DKT和MCC分別過80目篩，稱量，過篩混合，加入蒸餾水，制成軟材；將軟材加入0.8 mm直徑篩孔的擠出機得擠出物；將擠出物轉移至滾圓機摩擦板上，在滾圓速度30 Hz下滾圓3 min，使物料在摩擦力、切割力及離心力作用下被切成長短與直徑大致相等或略長的圓柱體，然后將升至40 Hz，繼續滾動使物料逐漸成球形微丸；將微丸取出，置40℃烘箱中干燥12 h，篩分直徑18～24目的含藥丸芯，備用。

2.2 包衣

上周（11月12日-11月 16日），市場供應偏緊，鉀肥價格穩中有升。11月19日中國氯化鉀批發價格指數（CKPI）為2317.00點，環比上漲11.74點，漲幅為0.51%；同比上漲412.75點，漲幅為21.68%；比基期下跌973.59點，跌幅為29.59%。

包衣材料：對不同濃度的EC乙醇溶液（將EC溶解在95%乙醇中，并加入PVP作為致孔劑)、EC水分散體溶液（Surelease?）、丙烯酸樹脂分散體溶液（Eudragit? NE30D）作為包衣液進行篩選。包衣液具體組成及增重設計見表3。

包衣工藝：稱取含藥丸芯適量，置流化筒中，啟動流化床，使微丸處于流化狀態。具體包衣參數，進氣溫度為25～28℃，包衣液的霧化壓力為0.2 MPa，噴霧速度為0.5～0.8 mL／min，噴嘴直徑為 2 mm。以 EC乙醇溶液為包衣液時，包衣完成后將微丸在流化床內干燥5 min；以Surelease?和Eudragit?NE30D為包衣液時，包衣完成后將包衣丸在烘箱內干燥，使包衣材料在微丸表面成膜。

表3 不同包衣液及組成

2.3 體外釋放考察

藥物體外釋放測定方法：以DKT水溶液的最大吸收波長260 nm為檢測波長。取微丸，照2015年版《中國藥典（二部）》附錄ⅩD第一法釋放度測定法、2015年版《中國藥典（二部）》附錄溶出度測定法ⅩC第一法裝置，以水900 mL為溶出介質，轉速為50 rpm，溫度為37.0℃。于0.5，1，2，4，6，8 h時分別取溶液8 mL濾過，并及時在操作容器中補充水8 mL，稀釋續濾液至合適濃度，照紫外－可見分光光度法測定。另精密稱取經減壓干燥至恒重的DKT適量，加水溶解并定量稀釋成在每1 mL中約含7 μg右旋酮洛芬的溶液，作為對照溶液，同法測定。按外標法計算緩釋膠囊在不同時間點的釋放量。

包衣材料及包衣增重影響：首先，選擇Surelease?作為包衣材料對含藥丸芯進行包衣，當包衣增重為15%（W／W）時，DKT在30 min內完全釋放，因此Surelease?作為包衣材料對于延緩DKT的釋放效果甚微。遂選擇成膜性能好的 EC乙醇溶液作為包衣材料[11]。試驗發現，當包衣增重為5%，以不同比例的EC∶PVP的95%乙醇溶液為包衣材料時，所有包衣膜均表現出明顯的延緩釋放行為。不同包衣膜對藥物釋放的延緩效果不同：當EC∶PVP＝10∶1時，DKT在4 h內即釋放完全；當EC∶PVP＝30∶1時，其延緩藥物釋放效果與 EC∶PVP＝20∶1時相比無大幅度的提高，但藥物的釋放速度仍過快。故選擇以EC∶PVP＝20∶1為包衣材料，通過改變其包衣增重(6%，7%，8%)來進一步調控藥物釋放。結果表明，當包衣增重為7%時，可延緩藥物釋放至12 h(0.5 h釋放 3.19%，2 h釋放 45.86%，4 h釋放70.59%，8 h釋放88.32%)；包衣增重為8%時，藥物釋放過緩，0.5 h釋放僅0.74%，8 h釋放79.86%。見圖1。可見，以EC的95%乙醇溶液為包衣材料不能很好地控制藥物的釋放。

圖1 單層包衣時不同包衣材料的微丸藥物釋放度

包衣方法影響：為了調整微丸中藥物的整體釋放，使用兩種包衣材料進行包衣。試驗發現，采用 EC∶PVP＝20∶1和Surelease?兩種包衣材料進行包衣時，微丸的前期釋放合格，但均在4 h內釋放完全。而采用EC∶PVP的比例分別為20∶1和5∶1的乙醇溶液包衣時，調整包衣順序或包衣增重都造成藥物在0.5 h釋放低于2%，結果見圖2。可見，單純采用包衣的方法不能使本藥物釋放度滿足要求。

圖2 EC∶PVP 20∶1和Surelease 兩種包衣材料的微丸藥物釋放度

混合制備方法：為提高藥物的前期釋放，在前期試驗基礎上，將DKT溶解于包衣液中，噴灑于含藥丸芯表面，試圖使包衣層中的DKT可較快地溶解并釋放，以提高藥物的前期釋放量。試驗發現，DKT溶液具有較大的黏性，在包衣過程中會造成微丸嚴重粘連，加入滑石粉或硬脂酸鎂等抗黏劑仍不能改善。最終，本研究采用將DKT含藥丸芯和以EC∶PVP＝20∶1為包衣材料增重7%的包衣丸按一定比例混合，制成DKT緩釋膠囊，以補充包衣丸的前期釋放不足。結果見圖3。可見，當含藥丸芯和包衣丸的比例為1∶4時，0.5 h釋放22.13%，2 h釋放46.58%，8 h釋放88.51%，顯示整個釋放過程可以較好地被控制。

與市售品比較：目前尚無市售的DKT緩釋制劑，故將本試驗中制備的DKT緩釋膠囊和市售DKT膠囊進行體外釋放比較。結果見圖4。可見，市售DKT膠囊在0.5 h內即釋放完全，而本試驗中所制得的DKT緩釋膠囊可很好地延緩藥物的釋放。

2.4 顆粒外觀形態觀察

對含藥丸芯以及包衣丸進行電鏡掃描，觀察微丸的外觀、包衣膜以及橫切面。由圖5可知，DKT含藥丸芯的表面較為粗糙，可實現藥物的較快釋放；包衣丸的表面非常光滑且緊致，包衣膜非常均勻，故可較好地控制藥物的釋放。

3 討論

目前制備微丸的方法主要是擠出滾圓和粉末層積。本研究中采用最簡單、易實施的擠出－滾圓法來制備丸心，易于產業化。在本研究中，對含藥丸芯包衣分別通過單層包衣、多層包衣和不同包衣液包衣等來控制藥物釋放，發現所試驗的包衣膜均不能達到理想的釋放效果。選擇適當的包衣液滿足藥物0.5 h的前期釋放時，則藥物較快釋放完全，不能滿足緩釋12 h的目的；當選擇延緩釋放更佳的包衣液以延緩藥物釋放至12 h時，則前期釋放不達標。兩者難以兼顧。曾采用對包衣丸進行包裹藥物或在包衣液中加入藥物DKT的方法，最終失敗，分析原因是由于DKT溶液本身的黏性太大導致不能將藥物包裹于微丸表面。后將含藥丸芯和包衣丸按比例混合制備緩釋膠囊，試驗結果顯示，混合微丸的體外釋放良好。經對比市售的DKT膠囊，本研究中將含藥丸芯和包衣丸混合的方法制得的DKT緩釋膠囊可顯著延緩藥物釋放，操作簡單，指標可控，且便于工業化生產。

圖3 含藥丸芯和EC∶PVP＝20∶1緩釋膠囊的體外釋放度

圖4 DKT緩釋膠囊與市售DKT膠囊的藥物釋放度

圖5 電鏡掃描圖

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Development of the Dexketoprofen Trometamol Sustained－Release Capsule

Wu Dongxue
(Liaocheng Vocational＆ Technical College,Liaocheng,Shandong,China 252000)

Objective To prepare the Dexketoprofen Trometamol(DKT) Sustained－Release Capsule.M ethods Three methodswere adopted to prepare DKT Sustained－Release Capsule,the final method of preparation was the physical mixing of two kinds of pellets with different drug release rates.The DKT contained pellets were prepared by extrusion－spheronization method,the coated pellets were prepared by using ethanol solution of ethyl cellulose(EC)and polyvinylpyrrolidone(PVP)as coating solution.The proportion of contained pellets and coated pellets were adjusted.Results The preferred ratio of contained pellets and coated pellets was 4∶1 and its corresponding dissolution data was 22.13%(0.5 h),46.58%(2 h)and 88.51%(8 h),respectively.Conclusion The DKT Sustained－Release Capsule can be prepared by combining contained pellets with coated pellets in order to reach the release requirement in vitro.The method is simple and has low requirement for equipment and easy to industrialize.

dexketoprofen trometamol;sustained－release capsule;release in vitro;coating

R944.5

A

1006－4931(2017)13－0017－04

2017－04－10)

10.3969／j.issn.1006－4931.2017.13.005

武冬雪，女，碩士研究生，助教，研究方向為藥劑學，（電子信箱）fxxlily＠163.com。