5所醫院19 487例馬來酸桂哌齊特用藥人群ADR自動監測與評價

郭代紅，王嘯宇，劉 佳，張小莉，張 梅，雍曉蘭，王福利，胡鵬洲，馬 亮，趙 靚（.解放軍總醫院解放軍ADR監測中心，北京 008；.國家食品藥品監管總局藥品評價中心，北京 000；.解放軍醫院，北京 000；.北京軍區總醫院，北京 0000；.成都軍區成都總醫院，成都 008；.解放軍0醫院，北京 000；.重慶醫科大學藥學院，重慶 0）

·不良反應監測·

5所醫院19 487例馬來酸桂哌齊特用藥人群ADR自動監測與評價

郭代紅1，王嘯宇1，劉 佳2，張小莉3，張 梅4，雍曉蘭5，王福利6，胡鵬洲7，馬 亮1，趙 靚1（1.解放軍總醫院解放軍ADR監測中心，北京 100853；2.國家食品藥品監管總局藥品評價中心，北京 100045；3.解放軍261醫院，北京 100071；4.北京軍區總醫院，北京 100700；5.成都軍區成都總醫院，成都 610083；6.解放軍304醫院，北京 100037；7.重慶醫科大學藥學院，重慶 401331）

目的：通過實施哨點醫院多中心ADR信息化重點品種主動監測研究，探討藥物監測與評價規律和相關因素，深化軍隊藥物警戒工作。方法：經過集中培訓，按照統一監測條件，利用“住院患者藥品不良事件主動監測與評估警示系統”，自動監測2016年1 – 12月期間5所軍隊哨點醫院19 487例馬來酸桂哌齊特用藥人群數據，系統報警案例經人工逐例分析后上報匯總并統計分析。結果：馬來酸桂哌齊特注射液相關血小板減少、血紅蛋白減少、白細胞減少、肝損害、腎損害發生率分別為0.20%、0.37%、0.41%、1.37%、0.82%；總發生率3.17%。未見相關性粒細胞缺乏病例。多中心監測結果能反映各醫院的用藥習慣和真實人群特點，但總體趨同。結論：基于大樣本真實世界研究獲得的藥物上市后安全性再評價結果更具參考意義；基于專項軟件開展多中心藥物安全性再評價，數據可靠、便捷高效。桂哌齊特注射液工藝改進后，臨床用藥較為安全。

桂哌齊特；藥品不良反應；自動監測；安全性再評價；真實世界研究

隨著藥品不良反應/事件（ADR/ADE）監測工作日趨完善，藥物警戒的重心逐漸傾向于規范開展重點品種的大樣本多中心集中監測工作，但囿于成本、時效所限，真實世界大樣本量用藥人群研究的實施相對較少。本團隊借助信息化手段自主研發的“住院患者ADE主動監測與評估警示系統”（簡稱系統），已經完成了多個重點品種的多種ADR主動監測[1-2]，顯著提升了ADR主動監測的時效。基于多年來的實踐經驗，我中心于2016年組織8所軍隊ADR哨點醫院，利用升級版系統再次實施多個重點品種的多中心集中監測。筆者對來自其中5所哨點醫院19 487例馬來酸桂哌齊特注射液用藥人群獲得的自動監測評價數據進行匯總分析，以期對上市后藥品的安全性評價及其再注冊審批提供科學的參考依據。

1 數據來源與實施方法

本研究為基于我中心研發的“住院患者ADE主動監測與評估警示系統”開展的多中心信息化集中監測。前期對軍隊8所哨點醫院參加研究的人員進行了集中專項培訓，由工程師現場安裝系統后，進行數據提取、案例分析并提交報告；其中5所醫院提交數據中涉及馬來酸桂哌齊特注射液，分別是解放軍總醫院、解放軍261醫院、北京軍區總醫院、成都軍區總醫院、解放軍304醫院（簡稱301、261、北總、成總、304）。

本項目為真實世界大樣本數據分析，按照培訓提供的系統統一設置條件，各醫院回顧性自動監測軍衛一號系統中，2015年1月– 2016年12月期間，使用了馬來酸桂哌齊特注射液的住院患者電子病歷數據；納入自動監測的ADE為“血小板減少”、“血紅蛋白減少”、“白細胞減少”、“肝損傷”、“腎損傷”。由研究人員和臨床藥師針對系統報警陽性病例逐一甄別分析，依據國家藥品不良反應監測中心評判標準進行分類和關聯性評價[3]。采用Excel系統進行數據處理，統計描述采用例數和構成比。采用SPSS 22.0統計學軟件，對計數變量采用χ2檢驗，檢驗水準α= 0.05。

2 結果

2.1 各哨點醫院完成的具體監測模塊和例數

詳見表1。

表1 各哨點醫院監測模塊和例數Tab 1 The monitoring module and the number of cases in sentinel surveillance hospital

2.2 血小板減少的主動監測數據

血小板減少發生率為0.20%，具體監測數據詳見表2。

2.3 血紅蛋白減少的主動監測數據

血紅蛋白減少發生率為0.37%，具體監測數據見表3。

表2 血小板減少的主動監測數據匯總Tab 2 The summary of active monitoring data about thrombocytopenia

表3 血紅蛋白減少的主動監測數據匯總Tab 3 The summary of active monitoring data about decreased hemoglobin

2.4 白細胞減少主動監測數據

白細胞減少發生率為0.41%，具體監測數據見表4。

表4 白細胞減少主動監測數據匯總Tab 4 The summary of active monitoring data about leukopenia

2.5 腎損害的主動監測數據

腎損害發生率為1.37%，具體監測數據見表5。

表5 腎損害的主動監測數據匯總Tab 5 The summary of active monitoring data about renal damage

2.6 肝損害的主動監測數據

肝損害發生率為0.82%，具體監測數據見表6。

表6 肝損害的主動監測數據匯總Tab 6 The summary of active monitoring data about liver damage

2.7 粒細胞監測相關數據

解放軍總醫院在研究中，同步補充監測11 665例用藥人群的白細胞、粒細胞計數。最終系統報警病例中確認白細胞減少20例，其中16例同時伴發中性粒細胞減少，4例中性粒細胞計數正常；另有1例僅為單純中性粒細胞減少；沒有粒細胞缺乏病例。詳見表7。

表7 白細胞減少與粒細胞減少的監測結果Tab 7 The monitoring result of leukopenia and neutropenia

2.8 不同用藥劑量人群ADR發生率

解放軍總醫院11 665例用藥人群中，對兩種規格桂哌齊特的不同日劑量使用人群進行亞組分析，結果表明320 mg日劑量不同規格組間，ADR發生率無顯著性差異，而減量與足量用藥組間有顯著差異（P＜0.05）。詳見表8。

表8 11 665例用藥人群中不同規格不同日劑量桂哌齊特所致ADR發生情況亞組比較Tab 8 Comparison of the ADR induced by cinepazide with different specifications and different daily doses in 11 665 patients

3 討論

3.1 桂哌齊特的臨床用藥風險相對較小

對5所醫院19 487例馬來酸桂哌齊特注射液用藥人群的多中心信息化集中監測結果表明，該藥致血小板減少、血紅蛋白減少、白細胞減少、肝損害、腎損害發生率分別為0.20%、0.37%、0.41%、1.37%、0.82%；總發生率3.17%。由于20世紀80年代國外該藥因嚴重粒細胞缺乏被撤市，所以牽頭單位研究后期特設中性粒細胞減少子模塊，將單純粒細胞減少而白細胞總數正常的漏報病例均納入了監測范疇；結果未見粒細胞缺乏病例；從一個側面驗證了文獻中對該藥致嚴重粒細胞缺乏、很可能源于當時生產工藝局限致高含量氮氧化物雜質的分析[4]。而研究中個體化調整劑量人群ADR發生率顯著減少，說明規范用藥、個體化用藥永遠是不可忽視的安全用藥準則。

3.2 新藥上市后安全性再評價應為大樣本真實世界研究結果

國家食品藥品監督管理總局2017年3月《國產藥品再注冊管理規定（試行）》（征求意見稿）中要求，在藥品批準文號有效期內，申請者應當對藥品的安全性、有效性和質量控制情況等進行系統評價，并于新藥上市五年到期日前6個月提交。桂哌齊特國內上市以來，與其相關的負面爭議時起波瀾、眾議紛紛，表面上看似乎是因其市場高收益和新生產廠家的獲批而起，然而細究之下，應該是源于其上市15年中，一直未見有基于大樣本用藥人群的安全性研究數據面世。因此，新藥上市五年再注冊提交資料中的安全性再評價非常重要，應該也有必要明確規定必須是大樣本真實世界研究的結果。

3.3 自動監測能夠精準快廉的獲取臨床用藥風險數據

來自5所哨點醫院的監測數據是在完成集中培訓、實地安裝系統并反復調試后得以在數月內完成的。牽頭醫院已具備利用系統開展主動監測與藥物評價的規范操作模式[5]，并針對研究目標反復進行多次前期預實驗[6-7]，能夠提供哨點單位人員全面培訓與操作指導，保證研究順利實施。系統完成一個ADR模塊的自動監測并給出報警病例的時間，視數據源和用藥人群量的不同，僅需數分鐘到數小時；但是研究中為納入盡可能多的用藥人群，系統設置排除條件啟用最少，因此陽性報警率較低，致使人工逐例甄別的時間顯著增加。獲取19 478例用藥人群的桂哌齊特ADR發生率用時數月，說明借助信息化技術、基于專項監測軟件的藥物安全性再評價模式，用于大樣本真實世界藥物安全性評價研究高效快捷、省時省力，較之傳統的人工主動監測研究，大大縮短研究周期、降低研究成本。

3.4 開展多中心自動監測需要精細策劃互相配合

作為牽頭單位，解放軍總醫院通過成功對接HIS歷史數據庫，能夠回顧性監測到更多的用藥人群，占比達到59.86%；因而對最終統計得到的ADR發生率具有較大影響。由于軍隊各哨點醫院存在多因素影響，不同哨點的監測進度、時間段、模塊選擇并不完全一致，但結果總體趨同且各有特色，真實反映了各醫院的用藥習慣和人群特點。以261醫院監測結果與牽頭單位結果對比，除白細胞減少的發生率較高、血小板減少接近，其它均明顯低于后者監測結果，分析可能源于其精神病專科醫院患者聯合使用抗精神病藥物較多、用藥人群平均年齡相對較低而不似牽頭醫院以老年為主。囿于前期培訓未要求哨點醫院提供此類數據，此推測有待更多支持。因此，利用自動監測系統開展多中心信息化集中監測，牽頭單位需通過反復預實驗直到設置條件成熟后再進行專項培訓，而哨點單位亦需配備有科研思維的資深藥師積極配合跟進。

[1] 陳超，郭代紅，薛萬國，等.住院患者藥品不良事件主動監測與評估警示系統的研發[J].中國藥物警戒，2013，10（7）：411-414，418.

[2] 郭代紅，陳超，馬亮，等.5所醫院住院患者ADE警示系統主動監測數據分析與評價[J].中國藥物應用與監測，2014，11（6）：368-371.

[3] 國家藥品不良反應監測中心.藥品不良反應術語使用指南[S].監測與評價綜[2016]77號.

[4] 田艷，陸景坤，董志強，等.桂哌齊特致血液系統不良反應的實驗研究[J].毒理學雜志，2011，25（4）：273-275.

[5] 王嘯宇，郭代紅，陳超，等.基于電子醫療檔案的ADR自動監測規范化操作流程[J].中國藥物應用與監測，2016，13（5）：302-305.

[6] 郭代紅，胡鵬洲，馬亮，等.馬來酸桂哌齊特關聯性肝腎損害的自動監測研究[J].藥物流行病學雜志，2017，26（1）：33-36.

[7] 胡鵬洲，馬亮，郭代紅，等.3181例馬來酸桂哌齊特注射液相關血細胞減少的自動監測研究[J].中國藥物警戒，2016，13（12）：745-747.

Automatic monitoring and evaluation of cinepazide maleate related ADR in 19 487 hospitalized patients of fi ve hospitals

GUO Dai-hong1, WANG Xiao-yu1, LIU Jia2, ZHANG Xiao-li3, ZHANG Mei4, YONG Xiao-lan5, WANG Fu-li6, HU Peng-zhou7, MA Liang1, ZHAO Liang1(1. PLA Center for ADR Monitoring, PLA General Hospital, Beijing 100853, China; 2. Center for Reevaluation, CFDA, Beijing 100045, China; 3. The 261th Hospital of PLA, Beijing 100071, China; 4. General Hospital of Beijing Military Command, Beijing 100700, China; 5. General Hospital of Chengdu Military Command of PLA, Chengdu 610083, China; 6. The 304th Hospital of PLA, Beijing 100037, China; 7. College of Pharmacy, Chongqing Medical University, Chongqing 401331, China)

Objective:To fi gure out the rule and relevant factors of drug safety monitoring and assessment, and improve the military pharmacovigilance practice by conducting multi-center sentinel hospital ADR informationalized active monitoring study.Methods:Under the centralized training and uniform monitoring condition, automatic monitoring were conducted by the active monitoring and assessment of adverse drug events for hospitalized patients system, which covered 19 487 cases used cinepazide in 5 hospital in January to December 2016. The warning cases that were detected by the system were manually evaluated, and then the data was submitted and analyzed statistically.Results:The incidence of cinepazide maleate related thrombocytopenia, hemoglobin decreased, leukocytopenia, liver damage and renal damage were 0.20%, 0.37%, 0.41%, 1.37% and 0.82%, respectively; the total incidence of ADR was 3.17%. No related agranulocytosis was detected. The miniature of drug utilization custom and population characteristic in different hospitals can be ref l ected by the monitoring results of multi-center, but the general trends were similar.Conclusion:The big data that came from real world studies was more meaningful in drug post-market evaluation. The special software on multi-center drug safety evaluation was reliable and efficient. With the improvement of manufacturing process, the cinepazide is safe in clinical practice.

Cinepazide; Adverse drug reaction; Automatic monitoring; Safety reevaluation; Real world study

R969.3

A

1672 – 8157(2017)04 – 0221 – 04

2017-05-26

2017-07-01）

2014年全軍后勤科研重點項目（BWS14R039）；國家藥品評價中心委托專項（馬來酸桂哌齊特注射液的安全性研究）

郭代紅，女，主任藥師，碩士生導師，研究方向：臨床藥學、藥物警戒。E-mail：guodh301@163.com