肺移植后肺癌患者聯用厄洛替尼和他克莫司致嚴重不良反應1例并文獻復習

王方舟，張明月，王韌韜，佘丹陽（解放軍總醫院呼吸科，北京 100853）

·案例分析·

肺移植后肺癌患者聯用厄洛替尼和他克莫司致嚴重不良反應1例并文獻復習

王方舟，張明月，王韌韜，佘丹陽（解放軍總醫院呼吸科，北京 100853）

患者中年男性，右肺移植術后11年，長期口服他克莫司（1 mg，bid）治療，因發現肺部陰影入院，確診左上肺肺腺癌Ⅳ期后口服厄洛替尼（150 mg，qd），用藥后出現腎功能惡化，血肌酐最高為258.9 μmol·L-1，并出現嚴重腹瀉、嘔吐等不良反應，他克莫司血藥濃度輕度升高（5.7 ng·mL-1），考慮不良反應的發生與厄洛替尼和他克莫司之間的藥物相互作用有關，故減少他克莫司劑量并停用厄洛替尼，之后患者腹瀉嘔吐癥狀迅速緩解，腎功能恢復至入院前水平（166.9 μmol·L-1），后患者出院，未再出現藥品不良反應。臨床常用的肺癌分子靶向治療藥物和免疫抑制劑均經肝P450酶系代謝，同時又是P450酶系的抑制劑，聯用時往往會加重彼此的不良反應，筆者對相關文獻一并進行了復習。

他克莫司；厄洛替尼；藥物相互作用；肺腺癌；藥品不良反應

1 臨床資料

患者，男性，65歲，體質量66 kg，主因“反復咳嗽咳痰、氣短20年，發現左肺陰影5 d”入院，患者20余年前出現咳嗽、咳痰，逐年加重，診斷為“肺纖維化，慢性阻塞性肺疾病”。2005年5月因病情加重行右肺移植術，長期口服他克莫司（1 mg，bid）、嗎替麥考酚酯（500 mg，bid）抗排異治療，1個月余前患者咳嗽咳痰、氣短癥狀加重，予左氧氟沙星、哌拉西林他唑巴坦抗感染治療及解痙平喘、祛痰等對癥治療，行肺CT提示左肺上葉腫塊。既往高血壓病、糖尿病病史10余年，血壓、血糖控制可。查體可見桶狀胸，肋間隙增寬，雙肺呼吸音減低，左下肺可聞及velcro啰音及濕啰音，偶可聞及呼氣相干啰音，可見杵狀指。

入院后腫瘤標志物：CEA 6.35 μg·L-1，CA-125 179.6 u·mL-1，CYFRA21-1 49.53 ng·mL-1，肺部CT提示左肺上葉巨大腫塊，左肺間質性纖維化伴感染，左側胸膜增厚。先后予美羅培南（0.5 g，q 6 h，ivgtt）、頭孢他啶他唑巴坦（1.2 g，q 12 h，ivgtt）抗感染治療，PET提示左肺上葉高代謝占位，左側肺門及縱隔高代謝影，全身多處轉移，2016年1月22日行肺穿刺活檢，病理提示左肺腺癌伴大片壞死，診斷：左上肺腺癌伴左肺門及縱隔淋巴結轉移，左側縱隔胸膜及左肺動脈受侵可能，右側腎上腺轉移不除外。2月4日口服厄洛替尼（150 mg，qd）靶向藥物治療，用藥前血肌酐203.9 μmol·L-1，他克莫司濃度5.7 ng·mL-1，用藥后出現嚴重腹瀉、惡心、嘔吐等消化道反應，每日水樣稀便達13次，多次便常規檢查未見異常，洛哌丁胺治療效果不佳，尿量較前減少，約1000 mL·d-1。考慮為厄洛替尼不良反應所致，其他免疫抑制劑均對P450酶系有較大影響，且患者一般情況差，于2月6日停用厄洛替尼，減半他克莫司用量。停藥后患者消化道癥狀迅速好轉，但血肌酐仍繼續升高，至2月8日血肌酐最高為258.9 μmol·L-1，后他克莫司、血肌酐水平逐漸穩定至用藥前水平，后出院。

2 討論

厄洛替尼為酪氨酸激酶抑制劑，用于上皮生長因子（EGFR）基因突變陽性的非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）靶向治療。EGFR可以通過磷酸化激活Ras-Raf-MAPK、JAK-STAT等通路促使腫瘤細胞增殖生長，厄洛替尼可與ATP競爭性結合EGFR而減少其自身磷酸化，從而抑制腫瘤細胞增長。

2.1 厄洛替尼與他克莫司聯用致不良反應的關聯性評價

根據國家ADR中心指定的藥品不良反應關聯性判定標準：患者應用厄洛替尼前他克莫司血藥濃度正常，血肌酐181.8 μmol·L-1，應用厄洛替尼當天即出現嚴重腹瀉，4 d后血肌酐258.9 μmol·L-1，他克莫司濃度5.7 ng·mL-1，用藥與不良反應的發生有合理時間關系。腹瀉符合厄洛替尼已知的不良反應；停用厄洛替尼并減少他克莫司用量后6 d患者腹瀉癥狀消失，16 d患者血肌酐及他克莫司濃度恢復正常?；颊呃^往長期使用他克莫司，血肌酐水平波動于170 ～ 190 μmol·L-1，排除患者單獨應用他克莫司所致血肌酐進一步升高可能。判定該不良反應結果為很可能。

2.2 產生不良反應的原因分析

本病例患者聯合應用厄洛替尼和他克莫司后出現的不良反應有以下兩類：（1）腹瀉、嘔吐等消化道不良反應；（2）腎功能惡化。就消化道不良反應而言，他克莫司、厄洛替尼均可導致消化道不良反應，癥狀及嚴重程度與其血藥濃度有關。本例患者長期服用他克莫司，平素大便正常，在加用厄洛替尼后當日即出現嚴重腹瀉和嘔吐，消化道反應出現早、程度重，均超過厄洛替尼常見的腹瀉不良反應，其原因與他克莫司和厄洛替尼的體內相互作用有關。腎功能惡化可能與兩方面的因素有關：1）嚴重嘔吐、腹瀉導致體液大量丟失，惡心厭食又導致進食障礙、攝入不足，有效循環容量不足，腎灌注減少，導致腎前性腎功能受損；2）他克莫司血藥濃度升高存在引起腎損害加重的可能[1]。厄洛替尼抑制他克莫司的代謝，導致他克莫司代謝減慢，腎毒性增加。

發生機制上，厄洛替尼主要經CYP3A4代謝，少量通過CYP1A2和肺同工酶CYP1A1代謝，又是CYP3A4的中度抑制劑[2]；他克莫司主要經CYP3A4代謝，可對CYP3A4產生抑制作用[3-4]。這兩種藥物聯用時，會導致彼此的代謝減慢，在相同劑量下，兩種藥物的不良反應發生風險增加、程度加重。就本例患者而言，聯用這兩種藥物后消化道不良反應特別突出、他克莫司血藥濃度上升并不明顯，據此推測，厄洛替尼的代謝受他克莫司的影響可能更大，而他克莫司的代謝受厄洛替尼的影響相對較小。

2.3 TKI藥物的代謝途徑及其對肝臟P450酶活性的影響

TKI藥物作為治療腫瘤的新方法近年來逐漸興起，當前已研發多種TKI類藥物，其中大部分藥物均經肝臟P450酶系代謝，同時影響肝藥酶活性（表1）。

代謝途徑方面，除阿法替尼外，厄洛替尼、吉非替尼、?？颂婺帷⒗撂婺?、克唑替尼、伊馬替尼、達沙替尼、來那替尼、奧西替尼等大部分TKI藥物均以肝藥酶CYP3A4為主要代謝途徑[5-9]。此外，厄洛替尼和伊馬替尼的主要代謝途徑還包括CYP3A5，吉非替尼的主要代謝途徑還包括CYP2D6，?？颂婺岬闹饕x途徑還包括CYP2C19。另一方面，TKI藥物可抑制某些P450酶的活性，如厄洛替尼、埃克替尼、拉帕替尼、奧西替尼、克唑替尼、伊馬替尼、達沙替尼等均可抑制CYP3A4的活性。少數TKI藥物可誘導肝臟P450酶活性增強，奧西替尼可誘導CYP3A4、CYP1A2的活性增強，尼羅替尼可誘導CYP2B6、CYP2C8和CYP2C9的活性增強等。值得注意的是，阿法替尼主要通過邁克爾加成反應與血漿蛋白結合，通過肝腸循環由膽汁以原型排泄，此過程無需P450酶系催化，與經P450代謝藥物無相互作用，而受乳腺癌耐藥蛋白（BCRP）及P糖蛋白（P-GP）抑制劑及誘導劑的影響[10-12]。

2.4 其他藥物對TKI藥物代謝的影響

目前臨床應用的大多數TKI類藥物主要經過肝藥酶P450代謝，對肝臟P450酶系統具有誘導或抑制作用的藥物可影響大多數TKI藥物的體內代謝，導致血藥濃度異常增高或下降（表2）。CYP450同工酶誘導劑與TKI聯用時可加速多種TKI類藥物的代謝，降低其血藥濃度及藥時曲線下面積（AUC）。研究結果表明，利福平、卡馬西平、苯妥英鈉、恩扎魯胺、米托坦為CYP3A的強誘導劑，聯用時可導致包括厄洛替尼、克唑替尼、吉非替尼在內的絕大多數TKI藥物的AUC降低80%以上[13-15]，從而顯著影響這些藥物對腫瘤的治療效果。因此，各種主要經CYP3A4代謝的TKI藥物均應避免與CYP3A的強誘導劑聯用，如無法避免聯用，則應考慮增加TKI藥物的劑量?？笻IV藥物利托那韋是CYP2C19的強誘導劑[13]，應避免與主要經CYP2C19代謝的?？颂婺崧撚?。波生坦、依曲韋林、依法韋侖、莫達非尼是CYP3A的中等強度誘導劑，可導致CYP3A底物的AUC下降50% ～ 80%[13]，在與大多數TKI藥物聯用時也需十分謹慎。與CYP450同工酶的誘導劑相比，CYP450同工酶抑制劑的品種更多、在臨床應用更為普遍，三唑類藥物、大環內酯抗生素、早期氟喹諾酮類藥物、H2受體拮抗劑、某些鈣離子通道拮抗劑、某些免疫抑制劑、胺碘酮以及蛋白酶抑制劑類抗病毒藥等都可以抑制一種或多種CYP450同工酶的活性。由于CYP3A4是絕大多數TKI藥物的主要代謝途徑，因此CYP3A抑制劑可延緩多種TKI藥物代謝，使其血藥濃度和AUC升高，導致藥物不良反應增多、程度加重[13-14]。研究表明，三唑類藥物中，酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑是CYP3A的強抑制劑，氟康唑和克霉唑是CYP3A的中效抑制劑，酮康唑可使除索拉非尼、凡德他尼以外的大部分TKI藥物AUC升高1.3 ～ 24倍，血藥峰濃度升高1.3 ～ 29倍[13,16-18]；大環內酯類抗生素中，克拉霉素是CYP3A的強抑制劑，紅霉素是CYP3A的中等強度抑制劑；氟喹諾酮類藥物中，環丙沙星是CYP3A的中等強度抑制劑；鈣離子通道拮抗劑中，地爾硫卓是CYP3A的強抑制劑，維拉帕米是CYP3A的中等強度抑制劑；在臨床常用的免疫抑制劑中，環孢素是CYP3A的中等強度抑制劑[13,19]，他克莫司在血藥濃度小于1 μmol·L-1時，對P450酶系無明顯抑制作用，濃度大于2 μmol·L-1時則會對CYP3A4產生顯著的競爭性抑制[2]。西咪替丁、氟伏沙明以及多種蛋白酶抑制劑類抗病毒藥是CYP3A中強效抑制劑，可導致CYP3A代謝底物的AUC升高2倍以上[13]。在接受TKI藥物治療的患者中，應避免聯用此類顯著抑制CYP3A活性的藥物，必須聯用此類藥物時，TKI藥物應減少劑量[20]（表2）。

表1 酪氨酸激酶抑制劑的體內代謝途徑及其對CYP450酶作用Tab 1 Metabolic pathways of TKIs and their effects on CYP450 enzymes

表2 CYP3A的強抑制劑和強誘導劑對國內上市TKI代謝的影響及相關治療建議Tab 2 Effects of CYP3A strong inhibitors and strong inducers on TKI metabolism in china and related treatment suggestions

2.5 TKI藥物對其他藥物代謝的影響

TKI藥物在通過肝藥酶CYP450代謝的同時，自身也會影響CYP450酶的活性，從而影響其他相關藥物的代謝。多數TKI藥物是CYP450酶系的抑制劑，當與主要經這些CYP450酶代謝的其他藥物聯用時，可能導致這些藥物代謝減慢、血藥濃度升高，不良反應加重[20-24]。研究證實，伊馬替尼通過抑制CYP3A4活性可使辛伐他丁血藥峰濃度升高2倍，AUC升高3.7倍，半衰期由1.4 h延長至2.7 h。吉非替尼或伊馬替尼與美托洛爾聯用時，由于抑制CYP2D6活性而導致美托洛爾的藥時曲線下面積（AUC）分別增加了35%和23%[25-26]。吉非替尼與阿那曲唑聯用時可導致肝毒性增強，吉非替尼與華法林聯用時導致華法林的抗凝作用增強而出現明顯的國際標準化比值（INR）異常和出血傾向[27-29]。

本例患者由于藥物相互作用產生的嚴重不良反應停用厄洛替尼治療，TKI類藥物因便捷性與安全性廣泛應用于臨床中，但仍需注意其潛在與其他藥物發生相互作用的可能。出現藥物相互作用所致不良反應時應注意監測藥物濃度，及時對癥治療，調整藥物劑量或停用、更換藥物，以避免出現更嚴重的不良反應。

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One case report of serious adverse effect of erlotinib and tacrolimus in lung cancer patients after lung transplantation and literature review

WANG Fang-zhou, ZHANG Ming-yue, WANG Ren-tao, SHE Dan-yang(Department of Respiration, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China)

A middle-aged male patient, with the history of 11 years after the right lung transplantation and long-term use of tacrolimus (1 mg, bid), was hospitalized because of the discovery of lung shadows. After diagnosed of left upper lung adenocarcinoma stageⅣ, the patient

erlotinib (150 mg, qd). Later, severe deterioration of kidney function, diarrhea, vomiting and other adverse reactions were found during medication. The highest concentration of serum creatinine was 258.9 μmol·L-1. Tacrolimus blood concentration was slightly elevated (5.7 ng·mL-1). The drug interaction of erlotinib and tacrolimus may be related with these adverse reactions. We reduced the tacrolimus dose and discontinued erlotinib. Diarrhea, vomiting and other symptoms were rapidly relieved. Renal function of the patient returned to the level prior to admission (166.9 μmol·L-1). The patient did not appear adverse drug reaction later. The molecularly targeted therapy drugs and immunosuppressive agents commonly used in clinical practice are all metabolized by CYP450, both of them are also the substrate of CYP450. The combined use of these drugs often aggravates each other's adverse reactions. This article reviewed the related literature.

Tacrolimus; Erlotinib; Drug interaction; Lung adenocarcinoma; Adverse drug reaction

R969.3

B

1672 – 8157(2017)04 – 0251 – 05

2017-03-28

2017-04-28）

佘丹陽，男，博士，主任醫師，研究方向：細菌耐藥的預防及抗感染藥物合理應用。E-mail：dysheh@163.com

王方舟，男，在讀碩士，研究方向：細菌耐藥的預防及抗感染藥物合理應用。E-mail：xeus1993@163.com