新生兒萬古霉素血藥濃度與不良反應的相關性研究

呂聲霞++++++魯國洲++++++黃新武

[摘要] 目的 探討新生兒應用萬古霉素后其血藥濃度與不良反應之間的相關性，為新生兒臨床上安全合理應用萬古霉素提供一定的客觀依據。 方法 選取2014年1月～2016年1月于西昌市人民醫院就診的新生兒160例，均接受應用萬古霉素治療同時進行血藥濃度監測，觀察新生兒應用萬古霉素過程中不良反應的發生情況，并分析萬古霉素血藥濃度與不良發生之間的相關性。 結果 在不良反應的發生率方面，肝功能損害不良反應發生率最高，其次為聽力損害。不同萬古霉素血藥濃度間不良反應發生率差異無統計學意義（P > 0.05），隨著萬古霉素血藥濃度的增加，其總體不良反應發生率并未呈現趨勢性增加。 結論 新生兒在應用萬古霉素時具有較高的肝功能損害及聽力損害等不良反應發生率，但其不良反應的發生率與萬古霉素的血藥濃度無顯著相關性。

[關鍵詞] 新生兒；萬古霉素；血藥濃度；不良反應

[中圖分類號] R94 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）07（c）-0148-03

[Abstract] Objective To study the correlation between neonate's blood concentration of Vancomycin and adverse reaction， in order to provide objective basis for clinical application of Vancomycin. Methods 160 neonates treated in Xichang People's Hospital from January 2014 to January 2016 were selected. The blood concentrations of all neonates were monitored during the Vancomycin treatment. The incidece of of adverse reaction was observed， and the correlation between neonate's blood concentration of Vancomycin and adverse reaction was analzyed. Results In the aspect of adverse reaction， the incidence of liver function damage was the highest， followed by hearing injury. There were no statistically significant differences in the incidence of adverse reactions among different blood concentrations of Vancomycin （P > 0.05）. The change of the incidence of adverse reaction was not followed the increased blood concentration of Vancomycin. Conclusion Application of Vancomycin in neonates has higher incidence of adverse reaction， including liver function damage and hearing injury， but the incidence of adverse reaction is not related with the blood concentration of Vancomycin.

[Key words] Neonate； Vancomycin； Blood concentration； Adverse reactions

目前有關萬古霉素臨床血藥濃度監測的必要性仍然存在爭議。有文獻報道指出，當萬古霉素的血藥濃度維持在一定治療范圍內能減少不良反應的發生[1]。但也有研究表明，當萬古霉素的血藥濃度超出常規治療范圍時，并未引起不良反應的發生[2]。為進一步研究萬古霉素血藥濃度監測的意義以及保證安全合理應用萬古霉素，本研究選取2014年1月～2016年1月于西昌市人民醫院（以下簡稱“我院”）就診的160例新生兒作為研究對象，研究探討新生兒應用萬古霉素后其血藥濃度與不良反應之間的相關性。現將研究綜合報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院就診的新生兒，收集診治相關臨床資料，選取治療過程中接受萬古霉素治療同時進行血藥濃度監測的新生兒共160例，其中，男126例，女34例；日齡為6 h～30 d；疾病分布：膿毒癥29例，肺炎88例，腹膜炎5例，細菌性腦膜炎38例。納入標準[3]：①住院使用萬古霉素，并檢測血藥濃度；②應用萬古霉素前對患兒肝、腎功能進行檢測；③患兒日齡不超過30 d；④患兒家長均知情同意并簽署知情同意書。排除標準：①萬古霉素血藥濃度超出檢測范圍（2～50 μg/mL）；②病例資料不完整。本研究經過我院倫理委員會批準。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 新生兒在入院后均先給予傳統廣譜抗生素進行經驗性抗感染治療3～5 d，若經驗性治療無效且患兒血液、痰液、腦脊液、分泌物等培養結果確診為金黃色葡萄球菌等細菌感染，藥敏試驗結果提示對萬古霉素敏感，則應用萬古霉素（禮來蘇州制藥有限公司，批號：H20080356）進行目標性抗感染治療。用藥劑量依據新生兒的日齡及體重計算（15 mg/kg），q12h（年齡<7 d）或q8h（年齡>7 d），治療療程為7～30 d。

1.2.2 萬古霉素血藥濃度測定 在給予萬古霉素治療4～5個維持劑量后，在其下一次給藥前30 min內抽取患兒靜脈血1 mL，待血液標本處理后采用高效液相色譜法（HPLC）進行血藥濃度檢測（美國Agilent Coorperation色譜儀，230 nm波長，流動相為0.025 mmol/L乙腈-KH2PO4溶液）。檢測方法已通過萬古霉素標準樣品的質控標準。

1.3 不良反應監測

在新生兒用藥前后抽取血液標本檢測肝、腎功能指標及患兒聽覺功能以監測不良反應的發生情況。主要肝、腎功能指標包括谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）、尿素氮（BUN）、血肌酐（SCr）、尿酸（UA）等。

1.4 肝功能損害診斷標準[4]

ALT升高至正常上限值2倍以上，或AST升高至正常上限值2倍以上，并排除各種其他原因引起的肝炎或其他原因所致的肝損害。

1.5 腎功能損害的診斷標準[5]

有明確的用藥史；48 h內SCr上升36.5 mmol/L或較用藥前升高50%；持續6 h以上的尿量減少小于0.5 mL/（kg·h）。

1.6 統計學方法

采用SPSS 17.0統計學軟件進行數據分析，計量資料數據用均數±標準差（x±s）表示，治療前后肝腎功能比較采用t檢驗；計數資料用率表示，不同血藥濃度的不良反應發生率比較采用χ2檢驗，以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 萬古霉素不良反應情況

160例新生兒平均萬古霉素血藥峰濃度為（30.21±9.83）mg/L，平均萬古霉素血藥谷濃度為（4.28±2.01）mg/L。在不良反應發生率方面，肝功能損害發生率最高，聽力損害次之，腎功能損害發生率最低。見表1。

2.2 不同萬古霉素血藥濃度的不良反應發生情況

不同萬古霉素血藥濃度間不良反應發生率差異無統計學意義（P > 0.05），隨著萬古霉素血藥濃度的增加，其總體不良反應發生率并未呈現趨勢性增加。見表2。

2.3 萬古霉素治療前后患兒肝腎功能指標比較

160例新生兒在應用萬古霉素治療后其血液肝、腎功能指標均較治療前有一定程度的變化，差異均有統計學意義（P < 0.05），但其平均值水平仍處于正常波動范圍內，因此不具有臨床意義。見表3。

3 討論

萬古霉素是一種糖肽類抗生素，臨床主要用于治療腸球菌屬、葡萄球菌等革蘭陽性菌引起的嚴重感染性疾病，尤其是對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）等引起的感染具有顯著療效。萬古霉素主要通過干擾細菌細胞膜的合成過程，進而抑制細菌核糖核酸（RNA）的合成，從而達到殺菌的目的[6-8]。雖然當前萬古霉素的提純技術和臨床應用純度日益提升，但對于嬰幼兒群體尤其是新生兒來說，其器官尚未發育成熟，對藥物的代謝較慢，導致藥物進入體內后半衰期延長，進而蓄積于體內，容易引起相關不良反應，故對其做常規的血藥濃度監測仍具有重要的臨床意義[9-11]。

本研究結果顯示，萬古霉素引起新生兒的主要不良反應為肝損害和聽力損害，分析主要原因可能與新生兒肝臟對藥物的代謝處理能力差有關。其中，有小部分患兒呈現出腎臟損害，與藥物需經腎臟代謝有關。近年來，隨著萬古霉素臨床應用純度的提升及合理用藥觀念的普及，其導致聽力損害的相關報道較為少見。有相關研究報道顯示，能引起新生兒聽力損害的萬古霉素血藥濃度需>5 mg/L[12-13]，且損傷程度與萬古霉素血藥濃度呈正相關關系。本研究結果顯示，當萬古霉素血藥谷濃度在<5、5～10、>10 mg/L 3個范圍時，其聽力損害發生率分別為9.00%、5.66%、12.5%，其趨勢并未呈現濃度相關性，與相關文獻報道結果不一致性[14]。分析可能與引起新生兒聽力損害的多元性原因有關，如感染、家族史等。但萬古霉素臨床應用時，仍需重視聽力損害等不良反應的發生。有文獻報道指出，萬古霉素引起新生兒腎臟功能損害的發生率較低，為小概率事件[15-17]。本研究結果顯示，患兒腎功能損害的發生率為1.25%，僅有的2例出現在萬古霉素血藥濃度<5 mg/L及>10 mg/L范圍內，與文獻報道結果基本一致[18-20]。說明合理安全性的應用萬古霉素使其保持在常規安全劑量下，可有效避免腎功能損害的發生，但亦不排除新生兒個體化差異的影響。本研究結果顯示，肝功能損害在萬古霉素的應用過程中發生率較高，且隨著血藥濃度的升高，有逐漸升高趨勢，提示臨床需要注意肝功能損傷的風險，必要時采取保肝治療措施。

綜上所述，新生兒應用萬古霉素時具有較高的肝功能損害及聽力損害等不良反應發生率，但其不良反應發生率與萬古霉素血藥濃度高低無顯著相關性，需要及時監測血藥濃度及不良反應，以提高臨床療效，保證用藥安全。本研究為臨床合理安全應用萬古霉素提供了一定的客觀依據。

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