晚期非小細胞肺癌靶向治療的研究進展

郁云龍　溫冰

摘要：肺癌目前的發病率及病死率呈持續增長趨勢，多數患者發現時已成為晚期，僅有的化療只能以緩解及改善患者的生活質量為終點，多數患者的中位生存期多不超過1年。隨著人們對腫瘤免疫生物學理論的認知不斷深入，可以根據各種分子標志物表達的不同將非小細胞肺癌進行分子表型分類，并以與腫瘤發生、發展相關的驅動性基因為靶點，研發新的靶向藥物，針對性的應用分子靶向藥物已改善了無數患者的臨床療效。目前已發現的這些肺癌靶點包括EGFR，KRAS，HER2，PIK3CA，BRAF，MET基因突變和ALK，ROS1和RET基因重排等，基于上述靶點的靶向藥物很多已進入臨床使用，并且取得了令人滿意的臨床效果，期待更多的靶點被發現及靶向藥物的開發為更多的腫瘤患者帶來希望。

關鍵詞：非小細胞肺癌；靶向藥物；靶向治療

中圖分類號：R734.2 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1959（2017）16-0034-03

肺癌已成為我國乃至全世界發病率和病死率最高的惡性腫瘤[1]。非小細胞肺癌（NSCLC）約占所有肺癌病理類型中的85%以上，化療仍是這類患者的主要治療選擇。隨著人們對導致NSCLC的關鍵分子及基因的研究，并由此誕生了各類分子靶向治療藥物，靶向藥物的應用，明顯改善了患者的預后。目前，已經發現的肺癌驅動基因包括EGFR、KRAS、HER2、BRAF等。本文就這些相關基因及其靶向藥物在晚期NSCLC治療中的地位及相關機制綜述如下：

1 表皮生長因子受體（EGFR）突變

EGFR過表達能激活下游重要的信號通路，從而導致細胞增殖、轉移及血管生成等。在NSCLC的研究中，像吉非替尼和厄洛替尼這樣早期的小分子EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI），在剛問世時是面向所有既往接受過化療的NSCLC患者，而像阿法替尼和達克替尼這樣新近出現的則在此基礎上有了進一步的發展。回顧性研究顯示，亞裔、女性、腺癌、既往無吸煙史等臨床特點可以增加EGFR TKI治療的敏感性。這個結論的分子基礎是，18～21號外顯子突變能編碼出大量EGFR酪氨酸激酶，上述突變分別占總突變情況的45%和40%。另外還有18號外顯子的突變及20號外顯子的插入突變，占總突變情況的5%～10%。肺腺癌患者中，大約有15%的白種人和30%～50%的東亞人擁有EGFR基因突變，而對于那些無吸煙史的東亞人，這項比例高達50%～60%。多項研究認為，對于EGFR突變的NSCLC患者，一線應用TKI治療在反應率（ORR）、無進展生存期（PFS）和生活質量上均優于化療[2]。在其他隨機研究中，吉非替尼、厄洛替尼及阿法替尼均能改善有EGFR基因突變患者的ORR和PFS。

遺憾的是，所有接受TKI治療的患者最終會出現耐藥，并導致腫瘤進展。但經過反復實驗已經發現了TKI耐藥的部分分子機制，欣慰的是，經過反復實驗已經發現了TKI耐藥的部分分子機制。大約有50%的獲得性耐藥患者身上出現了20號外顯子（T790M）的變異；此外，MET擴增（5%）、HER-2擴增（8%）、PI3K突變（5%）及NSCLC轉變為小細胞肺癌（18%）等也是常見的耐藥機制[3]。基于此，新的靶向藥物第二代不可逆EGFR TKI像阿法替尼和達克替尼隨之應用于臨床，它們能在抑制EGFR突變表達的同時還能抑制T790M耐藥變異，一定程度上提高了患者的有效率[4]。第三代EGFR TKI（CO-1686和AZD9291）對T790M的選擇性更高，且毒性更小，早期的研究表明，其對經一代EGFR TKI治療過、且T790M變異的晚期NSCLC患者，ORR分別達到58%和64%[5-6]。

2 棘皮動物微管相關蛋白4（EML4）與間變淋巴瘤激酶（ALK）基因重組

EML4和ALK兩個基因片段的倒位融合能夠使得組織表達新的融合蛋白EML4-ALK，這種融合基因能通過信號通路PI3K-AKT、MAPK等途徑導致肺癌的發生、發展[7]。ALK基因重組并不多見，僅占NSCLC的4%～7%。它更容易出現在既往少量或不吸煙、年輕的患者身上。其常見病理類型為腺癌，尤其是指腺泡癌和印戒細胞癌。約33%非EGFR和KRAS突變的NSCLC患者會出現EML4-ALK突變。ALK抑制劑包括克里唑蒂尼、色瑞替尼和阿雷替尼。在一項III期臨床試驗中，與化療相比，克里唑蒂尼用于初治的ALK基因突變的晚期NSCLC患者，其ORR和PFS均有顯著提高[8]。色瑞替尼是第二代ALK抑制劑，可用于初治或克里唑蒂尼治療失敗的ALK陽性患者，ORR分別達到66%和55%[9]。

3 ROS1染色體易位

ROS1，是一種跨膜的受體酪氨酸激酶基因，其染色體的易位可以激活ROS1激酶。通常的病理類型為腺癌，突變者約占NSCLC總數的3%。大量臨床研究顯示，克里唑蒂尼對ROS1陽性的NSCLC有效，可作為其靶向藥物使用，ORR可達到56%[10]。

4 BEAF基因突變

BRAF基因是RAF家族的一員，研究發現RAF基因在人體可以通過作用于RAS蛋白間接促進腫瘤的發生、發展。Tissot[11]等研究發現約1%～3%的NSCLC患者會出現BRAF基因突變。BRAF抑制劑有達拉非尼和威羅非尼，在Ⅰ/Ⅱ期研究中，達拉非尼用于經治的BRAF V600E基因突變的NSCLC患者可以有40%的反應率和60%的疾病控制率[12]。

5 MET過表達

MET是HGF的絡氨酸激酶受體，它的活化突變和過度擴增與腫瘤的發生、發展及預后關系密切，已經成為肺癌治療中的潛在治療靶點。多個MET的單抗及分子抑制劑已進入臨床試驗中。

6 KRAS基因突變

KRAS是RAS家族的一員，其突變會阻止細胞的凋亡。伴有KRAS基因突變的NSCLC患者會有更高的復發及轉移幾率。目前還沒有治療KRAS基因突變的靶向藥物，目前的研究重點集中在KRAS的下游通路上，如MEK，在一項隨機研究中，與單純化療相比，口服MEK抑制劑司美替尼聯合化療用于經治的KRAS突變的NSCLC患者中，其ORR、PFS及OS均有一定改善[13]。

7 HER-2基因突變

HER-2也是ErbB受體家族成員之一。在NSCLC中，HER-2擴增和過表達大約占20%和6%-35%，其在肺癌中的驅動作用已被證實，大部分出現HER-2基因突變的患者特點是女性、不吸煙者、腺癌[14]。雖然在乳腺癌中，HER-2抑制劑（如曲妥珠單抗）已經顯示出明確效果，但在肺癌中尚無應用于臨床。

8 RET易位

RET基因是一個原癌基因，可以通過激活下游信號通路促進細胞的存活、生長及遷移等，其可以與CCDC6、KIF5B等基因易位融合，激活后導致腫瘤的發生，多在年輕、不吸煙、肺腺癌患者中發生，概率可達到7%～17%[15]。卡博替尼、凡德他尼、舒尼替尼等酪氨酸激酶抑制劑早已被批準應用于RET陽性的其他腫瘤，而用于NSCLC的臨床試驗也在進行中。

9 神經營養酪氨酸激酶1型受體基因融合

神經營養酪氨酸激酶1型NTRK1受體基因能編碼高親和力的神經生長因子受體（TRKA），從而促進細胞分化[16]。MRRIP-NTRK1及CD74-NTRK1融合都可以導致結構性的TRKA激酶活性的改變，從而發揮癌基因的作用。相關研究證實，約有3%的沒有其他已知癌基因突變的NSCLC患者中可以發現NTRK1基因融合現象。NTRK1抑制劑正在臨床試驗階段，如克里唑蒂尼、ARRY-470、來他替尼。

10 成纖維生長因子受體1（FGFR1）擴增

FGFR屬于受體型蛋白酪氨酸激酶，可促進腫瘤細胞的增殖及腫瘤血管的形成。多項研究提示約13%～25%的肺鱗癌患者中可以檢測出FGFR1的過表達，肺腺癌中罕見。目前用FGFR抑制劑來治療肺鱗癌的研究剛剛起步，Nogova[17]等研究表明，用BGJ398（FGFR抑制劑）來治療FGFR1陽性的肺鱗癌，反應率約為11.7%。

11 盤狀死亡受體2（DDR2）基因突變

DDR2是一種受體酪氨酸激酶，可被多種膠原激活促進細胞遷移、增殖和存活。約4%～5%的肺鱗狀細胞癌中可以出現DDR2突變[18]。達沙替尼屬于多酪氨酸激酶抑制劑，長期被用于治療慢性髓性白血病，最新研究表明，達沙替尼治療DDR2突變的肺鱗癌同樣有效[19]。

12 PDL-1抗體

細胞程序性死亡-配體1（Programmed cell death 1 ligand 1，PDL-1）是人類體內的一種蛋白質，由CD274基因編碼。PDL-1與其受體結合后，可以傳導抑制性的信號，主要作用是對抗T細胞免疫監視的抑制作用，從而殺死腫瘤細胞。該抗體已經獲準應用于黑色素瘤患者中，并取得了較理想的療效；我國多家醫院參與的、針對于NSCLC的Ⅲ期臨床實驗也在緊張的進行。

目前NSCLC的EGFR和ALK基因檢測正逐步成為常規項目，而更多、更廣泛的檢測亟待進行。通過多重檢測，可以快速的為肺癌患者找到突變的基因并選擇對應的、有效的分子靶向藥物。新的肺癌驅動基因正不斷的被發現及研究，期待從NSCLC分子靶向研究中得出的新結論、新成果，為更多的腫瘤患者帶來新的治療希望。

參考文獻：

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