結核性胸腔積液實施早期外科手術治療時機的研究

李輝 白峰 郄東磊 韓青松 欒艷超 陳麗會

·論著·

結核性胸腔積液實施早期外科手術治療時機的研究

李輝 白峰 郄東磊 韓青松 欒艷超 陳麗會

目的 通過回顧性分析結核性胸腔積液患者臨床資料，評估外科早期手術治療的時機，避免結核性膿胸形成。方法 回顧性分析我院自2015年1月至2016年7月住院的結核性胸腔積液患者601例，年齡(45.3±7.3)歲，男464例，女137例。采用胸腔穿刺療法(進行常規胸腔穿刺，并留置靜脈引流細管進行持續的胸腔積液引流)461例(簡稱“穿刺組”)，手術療法140例(簡稱“手術組”)；并發肺結核171例，未并發肺結核430例；營養正常380例，營養不良221例；根據患者胸膜增厚程度分級，一級232例，二級287例，三級 82例。結合治療方法及相關影響因素，利用多元logistic回歸分析各種影響因素，得出早期進行外科手術干預治療的臨床證據。結果 手術組相對于穿刺組，單因素分析：手術組治愈率為94.3%(132/140)，穿刺組治愈率為84.8%(391/461)(χ2=7.7，P=0.005)；多因素logistic回歸分析：手術與穿刺組兩種治療方法比較，OR值為3.60，95%CI值為2.31～4.89。手術組相對穿刺組對于治愈率有著明顯優勢。對不同級別胸膜增厚的兩組治療結果，在控制其他影響因素下進行多因素logistics回歸分析，顯示手術療法相對于穿刺療法在胸膜增厚一級、二級、三級中的的OR值(95%CI值)分別是1.20(0.99～1.27)、2.01(1.75～2.27)、5.81(2.95～8.71)， 說明手術組相對于穿刺組隨著胸膜增厚級別的增加，優勢度更加明顯。結論 對于胸膜增厚一級的胸腔積液患者采取胸腔穿刺治療較好，胸膜增厚達二、三級時推薦對患者實施手術治療，以提高治愈率。

胸腔積液； 結核； 胸腔鏡檢查； 膿胸，結核性

胸腔積液是常見的胸部疾病, 結核性胸腔積液是結核性滲出性胸膜炎的表現，是胸膜感染性疾病中最為常見的病因，是肺外結核的最常見類型，約占胸膜炎的80%[1]，也是許多國家胸腔積液疾病形成的主要原因[2-3]。近年來我國結核性胸腔積液的發生率呈上升趨勢，且往往由于患者就診較晚，處理不及時，胸腔積液包裹或被分割成多個小房，導致抽液或引流困難，治療風險加大，治療時間延長。本研究就該病采用外科治療時機的選擇進行分析，以期提高其治愈率。

資料和方法

一、一般資料

2015年 1 月至 2016 年 12 月，我院結核性胸腔積液住院患者共601例；年齡(45.3±7.3)歲，男464例，女137例。其中，采用胸腔穿刺療法461例(簡稱“穿刺組”)，手術療法140例(簡稱“手術組”)。具體情況見表1。

1.納入標準：確診結核性胸膜炎并且進行規律抗結核藥物治療，接受了胸腔穿刺或外科手術療法的患者。

2.排除標準：(1) 有糖尿病史；(2)有免疫抑制劑服用史；(3)主觀或客觀上不能進行規律抗結核藥物化療；(4)有其他降低抗結核藥物治療效果或降低機免疫力的疾病史；(5)為耐藥結核病。

3.治愈標準：患者結核中毒癥狀消失，可以胸膜增厚但是不形成包裹積液，規律抗結核藥物治療9個月后紅細胞沉降率檢測正常，胸部CT掃描顯示病情穩定。

二、診斷

1.診斷: 臨床觀察患者是否有胸痛、胸悶，以及結核中毒癥狀，低熱、盜汗、乏力、呼吸音減弱、胸部叩濁音等。實驗室診斷方面，主要進行了結核菌素試驗、紅細胞沉降率檢查、γ-干擾素試驗、胸腔積液的實驗室檢測、病理學檢查等，以及采用抗結核藥物進行診斷性治療等[5]。影像學檢查：對比患者不同時間進行的胸部CT及胸腔彩色B超檢查結果，對胸膜增厚程度進行分級。

表1 不同臨床特征在入選的601例結核性胸膜炎患者中的分布情況

2.外科手術治療的指征：胸膜增厚粘連嚴重，或經反復穿刺、或置胸腔引流管引流治療效果不佳，診斷不明確者，以及無手術禁忌證者。

三、治療

1.兩組患者的抗結核藥物治療方案：應用常規方案，6H-R-Z-E/3H-R (異煙肼：H；利福平：R；比嗪酰胺：Z；乙胺丁醇：E)。

2. 胸腔穿刺療法：B超引導下行常規胸腔穿刺，并留置靜脈引流細管持續引流；胸腔積液產生分隔時多不易引出，可采取胸腔注入尿激酶反復溶解分隔，以利于引流通暢。至肺復張良好、無胸腔積液后拔管。

3. 手術療法：采用胸腔鏡探查胸腔內情況，清除胸腔內纖維分隔，通暢引流；如果胸膜增厚嚴重影響肺復張時，采用胸腔鏡下纖維板剝脫術，肺復張后放置胸腔引流管一根進行持續引流，引流液少于50 ml 時，給予拔管處理。

四、觀察指標

1.主要觀察指標：手術療法相對于穿刺療法的優越性，觀察不同胸膜增厚分級下的優劣比較，以便找出手術治療的最佳時機。

胸膜增厚分級：B超掃描可以顯示分隔多少，胸膜厚度，但是不能產生病變的立體形態；而胸部CT掃描，可以顯示病變的立體形態，胸膜厚度，但是對分隔形成不敏感。所以，本研究結合B超和胸部CT掃描結果，將胸膜增厚程度分為3級：(1)一級。B超掃描示胸腔積液形成，無分隔；胸部CT掃描示內低外高弧形影，未形成包裹。(2)二級。B超掃描示分隔形成；CT掃描示內高外低的弧形影，未形成包裹。(3)三級。B超掃描示分隔形成或者沒有形成，但是胸部CT掃描示胸膜增厚、包裹形成。

2.次要觀察指標：(1)年齡。按照年齡大小，≥40歲的患者以陳舊性肺結核復發的患者為主(或工作勞累誘發)，<40歲的患者以初發患者為主。所以，本研究以40歲為界限分層，探討不同誘因對治療效果的影響。(2)體質量指數與血漿內前白蛋白濃度低于正常，界定為營養不良。(3)同時記錄性別、治療方法、有無并發肺部結核及患者是否治愈等指標。

五、統計學分析

本研究采用R統計軟件，Version 3.2.3，單因素計數資料采用χ2檢驗。治愈率影響因素采用多元logistic回歸分析，OR值表示影響因素的優勢度。樣本含量原則：樣本量是變量數目的20倍以上，盡可能包含各種情況的患者，用R軟件提供的多重插補法處理缺失數值。應用R語言中glm函數進行logistics回歸擬合。以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、主要觀察結果

手術組相對于穿刺組，單因素分析：手術組治愈率為94.3%，穿刺組治愈率為84.8%，差異有統計學意義。多因素logistic回歸分析：手術組與穿刺組相比較，OR值為3.60，95%CI值為2.31～4.89，手術療法可以有效提高治愈率。以胸膜增厚等級分層，多元logistic回歸分析(控制其他影響因素)顯示：手術療法相對于穿刺療法在胸膜增厚一級、二級、三級中的OR值(95%CI值)分別是1.20 (0.99～1.27)、2.01(1.75～2.27)、5.81(2.95～8.71)。見表2～5。

表2 研究對象各影響因素的單因素分析結果

表3 研究對象各個影響因素多因素分析賦值情況

表4 結核性胸膜炎治愈率影響因素的多因素logistic回歸分析結果

表5 結核性胸膜炎患者胸膜增厚分級對治愈情況影響的多因素logistic回歸分析結果

注 已控制其他影響因素

二、其他觀察結果

1.胸膜增厚：對分級情況進行單因素分析，P=0.001；多因素分析(以一級為基線)，OR=0.22，95%CI=0.09～0.35(表2，4)。

2.患者性別：單因素分析，男性治療效果優于女性，兩者治愈率分別為88.6%、81.5%，P=0.050；多因素logistic回歸分析男性相對于女性的OR值(95%CI值)為1.83(1.35～2.31)，P=0.020(表2，4)。

3.營養狀態：單因素分析，營養狀態正常者治療效果優于營養不良，兩者治愈率分別為89.5%、 82.8%，P=0.026；多因素logistic回歸分析顯示營養狀況(以營養不良為基線)的OR值(95%CI值)為2.16(1.78～2.54)，P=0.003(表2，4)。

4.年齡和是否并發肺結核：這2個因素無論是單因素分析還是多因素logistic回歸分析，兩者治愈率差異均無統計學意義(表2,4)。

討 論

結核性胸腔積液是我國滲出性胸腔積液的主要原因[4]。目前，對造成結核性胸腔積液胸膜粘連包裹的發病機制研究較多，但多有爭議[5]。有學者認為胸膜粘連程度加重可能與轉移生長因子(transforming growth factor β1)系列生化反應有關，是結核性胸腔積液患者隨病程延長胸膜粘連程度加重的可能原因[6]。有學者認為，胸腔積液pH值及葡萄糖的降低與胸膜增厚粘連度增加相關[7]。也有學者認為，結核性胸腔積液患者隨病程延長，結核性胸腔積液胸膜增厚粘連是由于轉化生長因子誘導，使積液中纖維蛋白不斷沉積，同時通過炎性趨化物影響胸膜通透性，加重纖維蛋白的沉積，使胸膜增厚并分隔形成[8]。倪孔守等[9]認為，胸膜增厚粘連可能與患病時間及結核性胸膜炎病程的不同階段有關。

對于結核性胸腔積液，國內外大多學者采用全身抗結核藥物治療的同時，反復進行胸腔穿刺抽吸胸腔積液或胸腔置管引流并且加用尿激酶溶解分隔的治療方法。通過上述治療多數患者可獲治愈，但仍有相當一部分患者積液包裹，嚴重者甚至出現胸廓塌陷及限制性通氣功能障礙[10-13]。姜淑娟等[14]和閆迪等[15]使用胸腔鏡手術清創引流，對頑固包裹性結核性胸腔積液取得了不錯的治療效果。

綜合上述研究，結核性胸腔積液隨著病程的發展變化，分隔粘連逐漸加重，最終形成致密堅固的增厚分隔，不能被尿激酶溶解；這可能是穿刺療法、尿激酶溶解分隔治療失敗的主要原因。所以，解決這種致密分隔的手術方法開始越來越受到臨床醫療工作者的重視。

目前，在關于結核性胸腔積液診治的研究文獻中，并未發現對結核性胸腔積液胸膜肥厚程度分級、從而對不同分級使用不同的治療手段以提高治愈率的研究。主要是對于胸膜腔內肥厚粘連的程度評估靠無創檢查不夠直觀，本團隊采用B超掃描結果結合胸部CT掃描表現將胸膜腔內肥厚、粘連的程度進行分級。B超掃描可以顯示分隔多少、胸膜厚度，但是不能產生病變的立體形態；而胸部CT掃描，可以顯示病變的立體形態、胸膜厚度，但是對分隔形成不敏感；所以筆者結合B超和胸部CT檢查結果將胸膜增厚程度分為3級；根據胸腔鏡胸膜手術術中所見的胸膜肥厚及分隔程度與胸膜B超、CT掃描所見呈明顯相關性，此種分級方法可以有效地反映胸膜肥厚及分隔程度[16]。

胸腔鏡手術治療結核性胸膜炎，能在良好視野下解除胸膜粘連、胸膜肥厚、纖維分隔等，完全吸出胸腔積液從而促進胸膜再吸收和肺的復張[16-17]。而根據Song等[18]的臨床研究顯示，采取胸腔鏡治療分隔的結核性胸腔積液，術中對患者的血壓、心率、心肺功能影響較小，因此安全可靠。

本研究采用回顧分析，剔除可能影響治愈率的因素，此類患者例數較少，在樣本量小的情況下可能使統計結果出現偏倚。例如：糖尿病、服用免疫抑制劑、主觀或客觀不能堅持規律抗結核藥物化療，以及患者有其他降低抗結核藥物治療效果或降低機體免疫力的疾病史，患者為耐藥結核病。

本研究顯示，手術療法相對于穿刺療法，無論單因素分析還是多因素logistics回歸分析，均表明手術療法可以有效提高治愈率(表2,4)。對胸膜增厚分級(控制其他影響因素下)進行多因素logistic回歸分析顯示，手術療法可以有效地提高治愈率，在治療效果上有明顯的優勢。對胸膜肥厚不明顯的一級患者，手術療法和穿刺療法間無明顯治療優勢，可能因為胸膜增厚為一級時，粘連分隔不重，不論手術治療還是穿刺治療都能有效地引流積液有關；二級和嚴重肥厚的三級患者，手術治療相對于穿刺治療有著良好的效果，尤其隨著胸膜肥厚程度加重，手術治療的優勢比加強，說明對于嚴重的胸膜肥厚手術療法較穿刺療法優勢明顯，主要原因可能因為手術治療可以更加有效地清除分隔，去除增厚胸膜、促進疾病恢復有關[16-17]。雖然手術治療的安全性得到證實，但是手術療法的安全性較穿刺療法低，創傷大，花費較高；所以推薦在二級或三級胸膜增厚及分隔嚴重時使用手術治療，可以提高治愈率。

胸膜增厚分級的多因素分析(以一級為基線)中的OR值(95%CI值)為0.22(0.09～0.35)。說明胸膜增厚程度高為治愈率的危險因素，隨著胸膜增厚程度增高而治愈率降低。這與胸膜增厚程度加重造成大量分隔形成、積液不易引流，從而促進結核性膿胸形成有關[16,18]。

患者性別的多因素分析中，男性治療效果優于女性；多因素logistic回歸分析中男性相對于女性的OR值(95%CI值)為1.83(1.35～2.31)。筆者臨床觀察發現，似乎女性的結核性胸膜炎治愈率更低些，但是筆者查閱資料也無性別對結核性胸膜炎胸腔積液會產生影響的有力證據；可能與本研究入選女性樣本量較少而影響最終結果判定有關，或者與女性的特殊激素水平有關，需要增加樣本量進行更深入的探討。

患者營養狀態單因素分析中，營養狀態正常者的治療效果優于營養不良者。多因素logistic回歸分析顯示，營養狀況(營養不良為基線)的OR值(95%CI值)為2.16(1.78～2.54)；這和目前常識一致，加強營養可以促進結核病治愈。目前，大量年輕患者由于是獨生子女，從小有挑食的不良習慣，引起營養不良而誘發結核，對于此類患者加強健康知識的宣傳教育，改變偏食習慣，對于控制結核病有積極作用。

一般觀點認為，如果患者結核性胸腔積液并發肺結核則患者病情較重，肺結核和胸膜炎都不好控制。但是本研究表明，并發肺結核不會影響結核性胸膜炎的治療效果。

分析結核性胸膜炎胸腔積液影像、超聲及治療的轉歸，并通過手術中對病變組織的觀察，筆者得出如下體會：如果單純臟、壁層胸膜增厚，無明顯分隔形成時，可以穿刺引流同時進行抗結核藥物治療觀察；但是患者胸膜一旦增厚形成包裹將難以吸收，尤其是肋膈角、葉裂處的病變，由于肺組織被粘連于相鄰的膈肌或肺葉，即便將積液抽出，肺復張也困難；只要空腔存在，不久還會產生積液或積膿。通過手術觀察包裹性積液的腔內還有干酪樣壞死組織，單純胸腔穿刺是很難將其清除干凈的。所以患者通過胸部CT或B超檢查，一旦確定胸膜肥厚或包裹形成，且臟、壁層胸膜均增厚，在正規抗結核藥物治療的基礎上應盡早進行外科手術治療。同時，也不建議在無視胸膜增厚情況下反復使用穿刺療法，因為在胸膜增厚等級高時，穿刺療法的治愈率低，最終容易產生致密分隔的包裹性積液，從而導致手術治療時不能使用胸腔鏡治療，不得不使用并發癥更多且損傷更大的胸膜纖維板剝脫術，增加患者痛苦及手術風險，患者住院費用也會增加[16]。

本研究的證據力與不足：本研究團隊所在河北省胸科醫院為河北省最大的結核病治療中心，治療服務的地區以石家莊為中心輻射至保定西北、衡水、邢臺、邯鄲，甚至山東德州、山西陽泉地區，上述地區的患者大部分就診我院。故本研究患者樣本覆蓋區域較廣泛。同時如上所述，本研究剔除了可能影響治愈率的因素；對于收集資料的缺失數據采用R語言包的多重插補后進行統計學分析，而不是簡單的拋棄，所以臨床證據有一定的說服力。但是，由于本研究的時間跨度相對較短，患者追蹤、判斷預后的時間不太充足，并且本研究為回顧性研究，難免存在一定偏倚。本團隊正致力于增加更多的樣本進行影響因素分析，從而使結論更加牢靠。

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(本文編輯：薛愛華)

Study on timing of early surgical treatment in patients with tuberculous pleural effusion

LIHui,BAIFeng,QIEDong-lei,HANQing-song,LUANYan-chao,CHENLi-hui.

DepartmentofThoracicSurgery,HebeiProvincialChestHospital，Shijiazhuang050041,China

Correspondingauthor:BAIFeng,Email: 15633035203@126.com

Objective By retrospectively analyzing the clinical information of the patients with tuberculous pleural effusion, to evaluate the timing of early surgical treatment of tuberculous pleurisy. Methods The information and data of 601 patients, who were diagnosed as tuberculous pleurisy and stayed at our hospitals from January 2015 to July 2016, were collected and analyzed. The average age of those patients was (45.3±7.3). The number of male and female patients was 464 and 137 respectively. The thoracentesis treatment was given to 461 patients (called “thoracentesis group”) while the surgical treatment was given to 140 patients (called “surgery group”); 171 patients were accompanying with pulmonary tuberculosis (PTB) while 430 patients were not; 380 patients were in good nutrition while 221 patients were in malnutrition. All patients were classified into different grade levels (from Grade 1 to Grade 3) according to the degree of thickened pleura: 232 patients were at Grade 1 level, 287 patients were at Grade 2 level and 82 patients were at Grade 3 levle. The related influencing factors to the two group patients who

different treatments were evaluated using multivariable logistic regression and the clinical evidences about the intervention treatment of early surgery in tuberculous pleurisy patients were obtained. Results The results of single-factor analysis showed that the cure rate of the patients in surgery group vs thoracentesis group was 94.3% (132/140) vs 84.8% (391/461) (χ2=7.7,P=0.005); the results of multivariable logistic regression analysis showed thatOR=3.60 (95%CI=2.31-4.89) between the two groups. The cure rate of the patients in the surgery group was significantly higher than that in the thoracentesis group. The variables of gender and nutritional status were controlled, and then the multivariable logistic regression analysis was conducted among patients in different treatment groups and different grade level of thickened pleura groups, the results were as follows:ORin the Grade 1 level group, Grade 2 level group and Grade 3 level group was 1.20 (95%CI=0.99-1.27), 2.01 (95%CI=1.75-2.27) and 5.81 (95%CI=2.95-8.71) respectively. Compared to the thoracentesis group, theORsin the surgery group increased from Grade 1 level to the Grade 3 level and it showed that the surgery therapy gave more benefits to the patients in the higher grade levels of thickened pleura than thoracentesis treatment. Conclusion The better treatment outcomes can be achieved in the tuberculous pleurisy patients at the grade 1 level of thickened pleura by using thoracentesis treatment, while the surgical treatment is more effective in those patients at the grade 2 or 3 level of thickened pleura and to improve their cure rate.

Pleural effusion; Tuberculosis; Thoracoscopy; Empyema,tuberculous

10.3969/j.issn.1000-6621.2017.09.006

050041 石家莊，河北省胸科醫院胸外科

白峰，Email：15633035203@126.com

2017-07-21)