肝臟酶譜對肝病類型及預后的臨床診斷價值研究

徐婷婷+胡蓉+康信通+曾義嵐+羅東霞+李青峰

[摘要] 目的 探討肝臟酶譜對肝病類型及預后的臨床診斷價值。 方法 選擇2013年5月～2016年5月收治的肝病患者及健康體檢者共計220例作為研究對象，其中急性乙肝患者43例、慢性乙肝患者51例，乙肝肝硬化患者49例、乙型肝炎病毒相關性肝細胞癌患者32例、健康體檢者45例。對其資料進行回顧性分析，比較五組患者肝臟酶譜水平，包括丙氨酸轉氨酶（alanine amino transferase，ALT）、天冬氨酸轉氨酶（aspartate amino transferase，AST）、谷氨酰轉肽酶（glutamyl transpeptadase，GGT）、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、甲胎蛋白（α-fetoprotei，AFP），并使用受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC）對檢測結果進行評價。 結果 五組血清ALT、AST、GGT、ALP、AFP水平比較，差異有統計學意義（P<0.05）。其中急性乙肝組ALT、AST、GGT、ALP顯著高于其余四組（P<0.05），肝硬化組與肝癌組ALT、AST、GGT顯著高于慢性乙肝組（P<0.05），肝癌組AST、GGT、ALP、AFP水平顯著高于肝硬化組（P<0.05）。當以血清肝臟酶譜聯合預測急性乙肝時，ROC曲線下面積為0.992；預測慢性乙肝時，ROC曲線下面積為0.920；預測肝硬化時，ROC曲線下面積為0.659；預測肝癌時，ROC曲線下面積為0.627。采用COX比例風險回歸模型分析肝臟酶譜與肝癌患者生存時間的關系，結果顯示ALP水平是影響肝癌患者生存時間的預后相關因素。 結論 通過檢測肝臟酶譜水平有助于對不同類型肝臟疾病進行鑒別診斷，且ALP可以用于肝癌患者預后的評估。

[關鍵詞] 肝臟疾病；肝臟酶譜；ROC曲線；診斷；預后

[中圖分類號] R446.1 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2017）22-0016-04

[Abstract] Objective To investigate the clinical diagnostic value of liver enzymes for types of liver diseases and prognosis. Methods A total of 220 cases patients with liver disease and physical examination from May 2013 to May 2016 were selected as the research objects， among whom there were 43 cases of acute hepatitis B， 51 cases of chronic hepatitis B， 49 cases of hepatitis B cirrhosis， 32 cases of hepatitis B virus related hepatocellular carcinoma， and 45 cases of physical examination. The liver zymogram levels were compared among the five groups and the results were evaluated by ROC curve. Results The levels of serum ALT， AST， GGT， ALP and AFP in the five groups were statistically significant（P<0.05）. Among which the levels of ALT， AST， GGT and ALP in the acute hepatitis B group were significantly higher than those in the other four groups（P<0.05）， the levels of ALT， AST and GGT in cirrhosis group and HCC group were significantly higher than those in chronic hepatitis B group（P<0.05） and the levels of AST， GGT， ALP and AFP in HCC group were significantly higher than those in cirrhosis group（P<0.05）. When serum liver enzymes were combined to predict acute hepatitis B， chronic hepatitis B， liver cirrhosis and liver cancer， the areas under the ROC curve were respectively 0.992， 0.920， 0.659 and 0.627. When the COX proportional hazards regression model was used to analyze the relationship between liver enzymes and the survival time of HCC patients， the results showed that the level of ALP was a prognostic factor in the survival time of HCC patients. Conclusion The detection of liver zymogram levels is helpful for differential diagnosis of different types of liver diseases， and ALP can be used for prognostic evaluation of HCC patients.endprint

[key words] Liver diseases； Liver zymogram； ROC curve； Diagnosis； Prognosis

乙型肝炎病毒（HBV）感染是臨床上常見的傳染病之一，據相關研究[1]統計，我國乙肝病毒表面抗原陽性者高達1.2億人次，乙型肝炎病毒感染具有普遍易感性的特點，患者一旦進展為其他肝病（乙肝肝硬化、乙型肝炎病毒相關性肝細胞癌等），生存質量及預后較差。國內外多個研究表明，單一無創檢測手段，如Fibroscan、B超、CT、血清學指標，對肝臟疾病具有一定的診斷及預測價值，其中肝臟酶譜作為與肝臟代謝相關的一組酶，其活性能夠表征肝細胞損害程度[2，3]。本研究選取2013年5月～2016年5月收治的肝病患者及健康體檢者共計220例作為研究對象，探討肝臟酶譜對肝病類型的臨床診斷及在預后評估中的價值，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究對象為2013年5月～2016年5月收治的肝病患者（急性乙肝、慢性乙肝，乙肝肝硬化、乙型肝炎病毒相關性肝細胞癌）及健康體檢者共計220例。診斷均符合《慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）》[5]、2009年美國肝病學會PBC診療指南[6]。患者均知情同意，排除合并甲、丙、丁、戊型肝炎病毒感染者。急性乙肝組43例，男26例，女17例，平均年齡（39.2±9.8）歲；慢性乙肝組51例，男31例，女20例，平均年齡（40.0±9.2）歲；肝硬化組49例，男28例，女21例，平均年齡（39.5±9.6）歲；肝癌組32例，男19例，女13例，平均年齡（39.4±9.5）歲；健康對照組45例，男28例，女17例，平均年齡（39.6±9.1）歲。以上五組研究對象基礎資料比較，差異無統計學意義（P<0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 血清肝臟酶譜檢測 叮囑所有符合入組條件的受試者空腹8 h以上，于研究開始時分別進行體重、身高的測定并根據測量結果計算BMI。隨后休息15 min左右，取其靜脈血5 mL，將采集到的5 mL全血標本置于促凝試管內，以3500 r/min離心10 min，取其血清并置于-25℃環境中保存待用。采用全自動生物化學分析儀（AU5400，購自日本奧林巴斯公司）測定肝臟酶譜，包括丙氨酸轉氨酶（alanine amino transferase，ALT）、天冬氨酸轉氨酶（aspartate amino transferase，AST）、谷氨酰轉肽酶（glutamyl transpeptadase，GGT）、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、甲胎蛋白（α-fetoprotei，AFP）。

1.2.2 輔助檢查 使用Toshiba PW6000（購自日本東芝公司）、GELOGIQ9彩色超聲診斷儀（購自美國GE公司），探頭頻率及型號分別為3.5 MHz，C2-4和7.5 MHz，M12L，由技術熟練的專人完成，常規超聲對患者肝臟進行掃查，對掃查的詳細結果進行記錄，主要包括如下內容：病灶大小、數量、病灶具體部位、回聲以及彩色血流分布等方面的內容，對其實施初步診斷。無肝穿禁忌證的患者，行肝組織活檢，由兩名有經驗的病理醫師進行閱片。

1.3 觀察指標

比較五組血清ALT、AST、GGT、ALP、AFP水平、采用受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC）面積評價肝臟酶譜診斷不同類型肝臟疾病的價值，并且采用COX比例風險回歸模型分析肝臟酶譜與肝癌患者生存時間的關系。

1.4 統計學方法

本研究采用SPSS18.0統計學軟件對數據進行統計分析。計量資料以（x±s）的形式表示，多組間平均值的比較采用單因素方差分析，兩組間比較采用t檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 五組血清ALT、AST、GGT、ALP、AFP水平比較

五組血清ALT、AST、GGT、ALP、AFP水平比較，差異有統計學意義（P<0.05）。其中急性乙肝組ALT、AST、GGT、ALP顯著高于其余四組（P<0.05），肝硬化組與肝癌組ALT、AST、GGT顯著高于慢性乙肝組（P<0.05），肝癌組AST、GGT、ALP、AFP水平顯著高于肝硬化組（P<0.05），見表1。

2.2肝臟酶譜檢測對急慢性肝炎、肝硬化及肝癌的診斷效力分析

當以血清肝臟酶譜聯合預測急性乙肝時，ROC曲線下面積為0.992，靈敏度為93.0%，特異度為96.0%；預測慢性乙肝時，ROC曲線下面積為0.920，靈敏度為90.2%，特異度為91.1%；預測肝硬化時，ROC曲線下面積為0.659，靈敏度為65.3%，特異度為76.0%；預測肝癌時，ROC曲線下面積為0.627，靈敏度為62.5%，特異度為63.8%。見封三圖2。

2.3 肝臟酶譜檢測與肝癌患者生存分析

采用COX比例風險回歸模型分析肝臟酶譜與肝癌患者生存時間關系（肝臟酶譜與生存時間為連續變量，生存結局為2分類變量，0：生存，1：死亡），結果顯示ALP水平是影響肝癌患者生存時間的預后相關因素，見圖1。

3 討論

肝臟疾病是臨床上最為常見的一種消化系統疾病，包括肝炎、肝硬化、肝癌等，其中乙型肝炎病毒感染（乙型肝炎）是各種肝臟疾病的基礎疾病，肝臟發生乙型肝炎病毒感染出現炎癥反應后，長期的病毒侵襲會導致免疫反應增強，肝細胞會釋放一系列細胞因子，激活肝星狀細胞，使其大量分裂增殖，造成肝功能異常，進展為其他肝病（肝纖維化、肝硬化，肝癌等）[4]。肝細胞癌是在人體肝臟細胞中較為常見的原發性腫瘤，是由于乙型肝炎、肝硬化等因素導致的發生于肝臟的腫瘤，在我國有比較高的發病率，肝細胞癌患者的身體健康嚴重受到損害[5]。肝細胞癌患者在發生初期沒有明顯的臨床癥狀表現，當患者出現明顯不適癥狀到院就診時患者病情往往已經比較嚴重，通常已經進展至中晚期，治療的難度和臨床療效明顯下降。肝細胞癌患者在患病初期，采用手術方法治療的臨床療效較為顯著，可以達到治愈的效果。但是隨著癌癥細胞的發展，中晚期肝細胞癌患者已經失去了手術治療的最佳時期，只能考慮其他非手術方法來進行治療，預后較差[6-8]。但是由于乙肝肝硬化、乙型肝炎病毒相關性肝細胞癌的原發疾病均為乙型肝炎病毒感染，具有相似臨床體征，且患者早期癥狀（如納差、腹脹、乏力等）特征性不明顯，因此，無法通過臨床癥狀對不同類型肝臟疾病進行區別診斷[9]。endprint

目前，臨床上對于肝臟疾病的診斷主要采用影像學檢查、肝組織活檢等方法，其中肝組織活檢作為肝臟疾病診斷的“金標準”，其對機體創傷較大，而影像學檢查中的超聲檢查雖然操作簡便、價格低廉等，但是其不能很好地對病灶加以確診，極易導致誤診情況的產生，而核磁共振等花費較高，在臨床普及性較差。血清學檢查是通過分析生物體自身病理狀態下血清內小分子度的上調或下調，反映機體的生理平衡是否擾動，而藥物干預的結果在血清小分子水平層面上實質是反映其恢復了紊亂的小分子的平衡濃度。因此，可以將血清內小分子水平作為疾病的診斷指標或者藥效評價指標。酶是機體代謝反應所必需的物質，肝臟最為機體最大的代謝器官，其含有多種與肝臟代謝相關的酶，如ALT、AST、ALP等，臨床上將這一類參與肝臟代謝的酶統稱為肝臟酶譜，多項研究[10-13]證實，病理狀態下，肝細胞損害導致細胞通透性增加、細胞壞死等，肝組織發生重構，肝臟酶譜發生變化，在血清酶活性的變化中得到體現。本研究通過分析肝臟酶譜對肝病類型及預后的臨床診斷價值，結果顯示五組血清ALT、AST、GGT、ALP、AFP水平比較，差異有統計學意義（P<0.05），其中肝臟疾病患者（急慢性肝炎、肝硬化、肝癌）均顯著高于健康對照組，與相關文獻[11]報道相一致，提示肝臟酶譜可以用于肝臟疾病診斷。

ALT是肝臟細胞漿的一種分泌物，AST來源于肝臟細胞的線粒體，兩者對肝臟細胞的損傷極為敏感，是肝細胞受損后首先能檢出的肝功異常指標，而本研究中，急性肝炎組患者ALT、AST水平顯著高于其他肝臟疾病組，提示ALT、AST可以用于區分急性肝炎與慢性肝炎、肝硬化及肝癌。GGT在肝內主要存在于肝內膽管上皮和肝細胞漿中，正常人血清GGT主要來自肝臟，本研究中肝硬化組與肝癌組ALT、AST、GGT顯著高于慢性乙肝組（P<0.05），肝癌組AST、GGT、ALP、AFP水平顯著高于肝硬化組（P<0.05），提示通過檢測GGT、ALP、AFP水平可以鑒別肝硬化組、肝癌組與慢性乙肝。ROC曲線能從靈敏度（縱坐標）和特異性（橫坐標）兩個標準來評價一個或多個效能，通過計算曲線下的面積能客觀的展現出診斷結果[14]，本研究結果顯示當以血清肝臟酶譜聯合預測肝臟疾病時，ROC曲線下面積>0.5，提示通過檢測血清肝臟酶譜對于肝臟疾病具有較好的診斷價值。ALP主要位于肝臟和膽囊之間的膽管區，是肝癌敏感的一種指標，因其能夠反映肝細胞能力是臨床常用的肝癌患者預后評估指標，而本研究中采用COX比例風險回歸模型分析肝臟酶譜與肝癌患者生存時間關系，結果顯示ALP水平是影響肝癌患者生存時間的預后相關因素，與相關文獻[15]報道相一致。

綜上所述，通過檢測肝臟酶譜水平有助于對不同類型肝臟疾病進行鑒別診斷，且ALP可以用于肝癌患者預后評估。

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（收稿日期：2017-05-27）endprint