阿托伐他汀治療急性缺血性腦卒中患者早期神經功能惡化和短期轉歸的最佳劑量研究

徐慶兵, 房曉莉, 童海濤

(安徽省第二人民醫院 全科醫療科, 安徽 合肥, 230000)

阿托伐他汀治療急性缺血性腦卒中患者早期神經功能惡化和短期轉歸的最佳劑量研究

徐慶兵, 房曉莉, 童海濤

(安徽省第二人民醫院 全科醫療科, 安徽 合肥, 230000)

目的 探討阿托伐他汀治療急性缺血性腦卒中患者早期神經功能惡化(END)和短期轉歸的最佳劑量。方法 將128例急性缺血性卒中患者隨機分為正常組(阿托伐他汀20 mg/d)與增高組(阿托伐他汀40 mg/d)。主要轉歸指標為治療1周內早期神經功能惡化和治療1個月時評價的轉歸良好(改良Rankio量表評分0～2分)，次要指標為治療1個月時美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)評分和不良事件。結果 治療1周時，正常組和增高組分別發生12例(18.75%)和4例(6.25%)END, 正常組發生率顯著高于增高組(P=0.033)。治療1個月時，正常組的轉歸良好比例為59.38%, 顯著低于增高組的79.69%(P=0.013)。2組患者在治療期間均未發生導致阿托伐他汀減量或停藥的明顯肝臟損害、肌肉毒性等不良事件。結論 應用大劑量阿托伐他汀(40 mg/d)較應用常規阿托伐他汀(20 mg/d)治療急性缺血性腦卒中效果更確切，可顯著改善患者神經功能水平，調節血脂水平，且安全性好。

急性缺血性腦卒中; 劑量研究; 阿托伐他汀; 神經功能

急性缺血性卒中為全球高發疾病，表現為突發性動脈阻塞及繼發局部腦血流量減少，造成紅細胞壓積升高與再灌注減少、梗死面積擴大[1]。急性缺血性腦卒中早期神經功能惡化(END)是指急性缺血性腦卒中發病后72 h內出現的神經功能惡化。目前普遍使用靜脈用重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)進行治療，但治療時間窗窄、出血風險大。有臨床研究[2]表明，改用他汀類藥物治療可改善預后和降低病死率。本研究觀察不同劑量的阿托伐他汀與END患者短期轉歸情況的關系，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究期間共收治患者489例，排除發病前1周使用他汀類藥物患者47例，妊娠、哺乳或未采取任何避孕措施的女性患者11例，嚴重臟器功能衰竭者(呼吸衰竭、肝功能、腎功能不全)22例，使用rt-PA治療患者191例，惡性腫瘤患者9例，嚴重心功能不全患者9例，神經功能缺損嚴重患者7例，住院期間合并嚴重感染患者51例，重度卒中患者11例，最終納入128例患者。其中男84例，女44例，隨機分為正常組(阿托伐他汀20 mg/d)64例，增高組(阿托伐他汀40 mg/d)64例, 2組患者基本資料無顯著差異(P=0.531), 具有可比性。見表1。采用美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)標準。以發病72 h內NIHSS評分增加≥4分為END判定標準[3]。納入標準: ① 診斷符合1995年全國第4屆腦血管病學術會議制定的診斷標準并經顱腦CT或MRI證實[4]; ② 起病時間<72 h; ③ 既往未使用過他汀類藥物或在發病前停用時間已超過1周。排除標準: ① 對他汀類藥物過敏或曾經發生嚴重不良反應; ② 妊娠、哺乳或未采用任何避孕措施的育齡期婦女; ③ 嚴重臟器功能衰竭者(呼吸衰竭、肝、腎功能不全等); ④ 接受rt-PA靜脈溶栓治療; ⑤ 患有任何類型惡性腫瘤者; ⑥ 伴有嚴重心功能不全(紐約心臟協會Ⅲ～Ⅳ級)或心源性休克; ⑦ 住院期間合并嚴重感染者。本研究已獲得患者知情同意。

1.2 研究方法

對所有病例進行統一的基線資料收集，包括年齡、性別、吸煙、飲酒、糖尿病、高血壓等[5]。由于起病后48 h內普遍采用口服抗血小板藥阿司匹林治療(起始劑量為325 mg)[6], 因此決定2組患者均給予阿司匹林(拜阿司匹林100～300 mg/d)和低脂飲食。根據病情控制患者的血壓、血糖。增高組和正常組分別給予阿托伐他汀40 mg/d和20 mg/d, 每晚1次，連續服用至少1個月。為研究阿托伐他汀治療1周、1個月后轉歸效果，患者入院后次日清晨及治療1周、1個月后分別采集空腹靜脈血血樣進行總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)和心肌酶水平測定[7]。采用散射比濁法[8]檢測血漿超敏C-反應蛋白(hs-CRP)濃度，參考值為<3 μg/mL。

表1 2組患者基本資料比較[n(%)]

1.3 評價指標

主要轉歸指標: 改良Rankin量表評分: 0～2分為轉歸良好[9], >2分為轉歸不良。次要轉歸指標: NIHSS評分、實驗室檢測指標改變(hs-CRP、血脂水平)、不良反應(肝功能損傷、肌酶升高)以及隨訪期間的惡化與死亡事件。由同一名不參與本研究的神經科醫生在患者入院1周和1個月時進行隨訪(面對面隨訪、門診隨訪或電話隨訪)。

1.4 統計學方法

2 結 果

2.1 血脂水平變化

治療1周、1個月時, 2組患者均未發生導致阿托伐他汀減量或停藥的明顯肝臟損害、肌肉毒性，未發生有癥狀腦出血和其他出血并發癥，無死亡病例。在治療1周時，正常組和增高組分別發生11例(17.19%)和4例(6.25%) END, 正常組顯著多于增高組(P=0.054)。在15例發生END的患者中, 4例考慮為卒中復發, 5例考慮為栓子再脫落，加用直接凝血酶抑制劑或直接Xa因子抑制劑加強抗凝血藥物治療[10]; 4例考慮腦水腫，加用脫水劑治療; 2例考慮低灌注，調整降壓方案，補充血容量。2組患者治療后血脂水平比較, TC和LDL-C水平均較治療前下降，但增高組下降更顯著(P=0.001); 2組TG水平無顯著下降, HDL-C治療前后變化也不顯著, 2組患者治療后血脂幅度較治療前均有所改善，但增高組改善水平顯著優于正常組(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者治療前及治療1周后血脂水平比較 mmol/L

與增高組比較, *P<0.05。

在治療1個月時，正常組和增高組NIHSS評分分別為(5.97±4.13)分和(5.64±4.22)分，均較治療前顯著降低(P<0.01)。正常組和增高組分別有38例(59.38%)和51例(79.69%)轉歸良好，正常組顯著低于增高組(P=0.013)。2組患者治療后血脂水平比較, TC、TG和LDL-C水平均較治療前下降，但增高組下降更顯著(P=0.002); 2組HDL-C治療前后變化不顯著, 2組患者治療后血脂幅度較治療1周時均有所改善，且增高組改善水平顯著優于正常組，但2組較治療1周時改善幅度不顯著(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者治療前及治療1個月后血脂水平比較 mmol/L

與增高組比較, *P<0.05。

2.2 炎性因子hs-CRP水平變化

治療前，正常組和增高組hs-CRP水平分別為(2.49±0.51)、(2.52±0.64) mg/L, 差異無統計學意義(P=0.494); 治療1個月后，正常組和增高組hs-CRP水平分別為(2.32±0.28)、(2.35±0.21) mg/L。2組治療前后的組內、組間hs-CRP水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。

3 討 論

腦卒中在全球范圍內屬于高發疾病，患者多數為50歲以上老年人，且男性居多[11]。目前缺血性腦卒中約占腦卒中患者總數的70%, 且仍呈逐年上升趨勢。1996年美國食品藥品管理局(FDA)已批準靜脈使用rt-PA治療急性缺血性腦卒中。靜脈注射rt-PA治療即靜脈溶栓治療[12], 但rt-PA治療存在癥狀性顱內出血的風險。近年來，研究[13]證明阿托伐他汀具有明確的降脂作用、神經保護作用，抗血小板血凝、調血脂等作用，并可改善卒中面積與神經功能轉歸，且作用強度與劑量相關，是常用于急性缺血性腦卒中的藥物。

本研究隨訪時間為治療1周、1個月時。治療1周時，正常組出現12例END, 增高組出現4例END, 正常組END比例為18.75%, 顯著高于增高組的6.25%(P=0.033)。治療1個月時，正常組轉歸良好例數為38例(59.38%), 顯著低于增高組的51例(79.69%)(P=0.013)。本研究顯示在治療1周、1個月時，正常組與增高組TC、TG、LDL-C均下降，且增高組降低水平更為顯著，表明阿托伐他汀對END患者具有降血脂作用; NIHSS評分顯著降低，表明阿托伐他汀對END患者日常生活能力及神經功能缺損情況的改善較為顯著; 炎性因子hs-CRP治療前后無明顯差異，表明阿托伐他汀治療END患者時具有抗炎作用。

本研究設置正常組為20 mg/d的阿托伐他汀，增高組為40 mg/d 阿托伐他汀，分別對急性缺血性腦卒中患者進行強化治療。結果發現，增高組的NIHSS評分和改良Rankio量表評分均表明改善情況顯著優于正常組(P=0.023), 表明阿托伐他汀40 mg/d在降低神經功能缺損評分的程度上要明顯優于阿托伐他汀20 mg/d, 且治療期間2組均未出現導致阿托伐他汀減量或停藥的明顯肝臟損害、肌肉毒性等不良事件。Hart RG[14]研究發現，阿托伐他汀除調血脂作用外，還具有擴張血管作用。寧世金等[15]研究表明, 20 mg/d以及40 mg/d的阿托伐他汀與10 mg/d相比，其降低血脂的作用更為明顯，且沒有出現需要干預的肝功能損害。本研究中，治療1周、1個月時TG均較治療前有所下降、HDL-C均較治療前有所上升，表明阿托伐他汀在治療急性缺血性腦卒中患者時有調節血脂、擴張血管的作用。賀大權等[16]研究表明，阿托伐他汀可減小梗死面積，降低死亡率。另外，本研究中TC和LDL-C水平均較治療前顯著下降，而且強化治療組LDL-C水平下降更顯著，且TC、LDL-C治療前后水平較TG、HDL-C的水平變化更為顯著，提示急性缺血性卒中早期阿托伐他汀治療的作用可能更多源于其神經保護功能，而非其降脂作用。

綜上所述，應用大劑量阿托伐他汀(40 mg/d)較應用常規阿托伐他汀(20 mg/d)治療急性缺血性腦卒中效果更確切，可顯著改善患者神經功能水平，調節血脂水平，安全性好。

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Optimum dose of atorvastatin for early neurologic deterioration and short-term outcomes in patients with acute ischemic stroke

XU Qingbing, FANG Xiaoli, TONG Haitao

(Department of General Medicine, Second People′s Hospital of Anhui Province, Hefei, Anhui, 230000)

Objective To study the optimum dose of atorvastatin for early neurologic deterioration and short-term outcomes in patients with acute ischemic stroke. Methods A total of 128 patients with acute ischemic stroke were randomly divided into normal group (atorvastatin for 20 mg/d) and increased group (atorvastatin for 40/d). The primary indicator of outcomes were early neurologic deterioration within 1 week of treatment and favorable outcome at 1 month of treatment(the modified Rankin scale score ranging from 0～2), the secondary outcomes indicators were the National Institutes of Health Stroke Scale(NIHSS) score and adverse events within l month. Results There were 12 cases(18.75%) and 4 cases (6.25%) with END in the normal group and the increased group, and the incidence rate of the increased group was higher than the normal group(P=0.033). At 1 week of treatment, the proportion of favorable outcomes in normal group was significantly lower than that in the increased group (59.38% vs. 79.69%,P=0.013). During the treatment, there was no adverse events such as liver damage and muscle toxicity occurred in both groups after atorvastatin reduction or withdrawal. Conclusion High dose of atorvastatin(40 mg/d) has better efficacy than the normal dose(20 mg/d) in acute ischemic stroke, and it is safer and can significantly improve neurological function, and regulate blood lipid level.

acute ischemic stroke; dose study; atorvastatin; neurological function

2017-02-18

安徽省醫學科學研究項目(WX11C10)

R 743.3

A

1672-2353(2017)15-010-04

10.7619/jcmp.201715003