運動對糖尿病大鼠胰島的影響及其機制探討

龔 云，張 鑫

專題研究

運動對糖尿病大鼠胰島的影響及其機制探討

龔 云1*，張 鑫2

胰島素抵抗和β細胞分泌缺陷是2型糖尿病發(fā)病機制的兩個主要環(huán)節(jié)[1-3],二者關系錯綜復雜，有學者認為,沒有胰島β細胞功能的缺陷,就沒有糖尿病的發(fā)生[4]。有研究表明：糖尿病患者存在著進行性的胰島β細胞功能惡化和胰島萎縮現(xiàn)象，但這種現(xiàn)象在疾病發(fā)展的早期階段是可逆的[5]。Qian的研究[6]顯示,胰島β細胞功能受損可能是糖耐量異常和空腹血糖異常進展為糖尿病的主要原因。現(xiàn)已知，長期體育鍛煉能改善胰島素敏感性、降低餐后和空腹血糖水平[7]。這種敏感性的改變，主要通過增加骨骼肌對葡萄糖攝取的“外周效應”來實現(xiàn)。國內(nèi)有研究顯示：糖尿病大鼠行8周游泳運動可顯著改善血清胰島素水平、降低血糖并提高胰腺胰島素含量及促使胰島形態(tài)恢復[8]。但未對胰島β細胞形態(tài)結構及其生理學機制做深入研究，本研究通過8周跑臺運動，期望觀測其對2型糖尿病大鼠胰島及β細胞形態(tài)結構和功能的影響，并以“雙門控制模型”[9，10]為立論基礎分析其變化機制，旨在其發(fā)病機理的“中心效應”方面積累有益的實驗室資料。

1 材料和方法

1.1 實驗動物

SPF級雄性Wistar大鼠30只，8周齡，體重185～220 g，購自甘肅中醫(yī)藥大學實驗動物中心[SCXK(甘)2011-0001][SYXK(甘)2011-0002]，國家標準嚙齒類動物飼料喂養(yǎng)、自由飲食。動物室溫度23℃～25℃，相對濕度40%～60%，自然光照，飼養(yǎng)室、用具每周進行紫外燈照射消毒一次。并按實驗動物使用的3R原則給予人道的關懷。

1.2 實驗方法

1.2.1 建模及分組

所有大鼠進行適應性喂養(yǎng)1周(自由進食、飲水)后，隨機選取10只作為對照組(C組，正常飼料喂養(yǎng)、正常飲水)。其余大鼠給予高脂、高糖飼料(10%蔗糖、10%豬油、5%膽固醇)喂養(yǎng)，期間正常飲水，第30天(前1 d禁食12～16 h,不禁水)按50 mg/kg[11]體重逐只腹腔注射STZ(用1%檸檬酸鈉緩沖液溶解STZ，30 min內(nèi)注射完畢)。48 h后連續(xù)3 d同一時間剪尾取血測空腹血糖，血糖≥16.7 mmol/L[11]即為建模成功，期間死亡1只，剔除5只。對照組大鼠注射等體積檸檬酸鹽緩沖液。再將建模成功大鼠分為兩組：糖尿病對照組(DMC，7只)，糖尿病運動組(DM exercice, DME, 7只)。

1.2.2 動物運動方案

C組、DMC組大鼠不運動，籠內(nèi)自由生活取食。DME組大鼠先進行3 d適應性跑臺運動，強度由15 m/min(15 min，坡度為0°)開始，逐漸增加到20 m/min (30 min，坡度為0°)；后連續(xù)進行8周跑臺運動(30 min，強度20 m/min)[12]，每天運動一次，逢周日休息1 d。實驗期間，大鼠均自由取食和飲水，并觀察飲食和精神狀態(tài)。

1.2.3 指標測試

在實驗前、后清晨空腹狀態(tài)下，逐只準確測量各組大鼠體重。待實驗結束時，將各組大鼠逐一腹腔注射0.4%戊巴比妥鈉麻醉，先腹主動脈取血測試血糖、血清胰島素含量；后置于冰盤上迅速剖腹取出胰腺組織，用預冷的0.9%的生理鹽水沖洗，剪取胰頭(胰腺前三分之一)置10%福爾馬林浸泡過夜，每組隨機選取5塊行常規(guī)石蠟包埋并切片，隔2選1行HE染色及制片，每組制片20張。將胰腺后三分之二組織均漿待用。

1.2.4 組織勻漿

先用鋒利剪刀剪碎各組胰腺組織，加入勻漿液后在電動均漿機中勻漿30 s、間隔30 s，重復3次，后將勻漿液(冰冷的生理鹽水，0.9%氯化鈉)置入離心機(4℃、3500 rpm)離心10 min取上清液備用，用于測試組織胰島素含量、葡萄糖激酶(GK)及微量總ATP酶活性。

1.2.5 胰腺Ins含量、GK及微量總ATP酶活性測試

兩種酶活性檢測試劑盒購自上海研輝生物科技有限公司，通過雙抗體一步夾心法酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)，嚴格按照試劑盒操作步驟，分別在636 nm和450 nm下讀取OD值，帶入各自回歸方程求得樣品濃度，再乘以稀釋倍數(shù)得樣品實際濃度。

1.2.6 切片觀測

隨機選取各組HE染色切片10張，用Motic數(shù)碼顯微鏡(BA400/450)觀察胰島及β細胞形態(tài)結構，每張切片再隨機選取三個視野在100及400倍下分別拍照，并運用Motic Images Advanced 3.1圖像處理軟件在100倍視野下對胰島行周長和面積測量，并由此計算形狀因子。

1.3 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 建模前、后及實驗末各組大鼠體重、血糖變化

與建模前相比，注射STZ大鼠幾乎都出現(xiàn)了“三多”現(xiàn)象。對糖尿病患者而言，隨疾病發(fā)展可出現(xiàn)進行性體重下降的變化。建模前、后及實驗末各組大鼠體重變化見圖1；而實時檢測血糖可及時了解機體糖代謝狀況及糖尿病的發(fā)展轉歸。實驗前、后各組大鼠血糖變化情況見圖2。

圖1 建模前、后及實驗末大鼠體重變化Fig.1 Changes of body weight of rats during the experiment

圖2 注射STZ前、后及實驗末大鼠血糖變化Fig.2 Changes of blood glucose levels of the rats during the experiment

由圖1、圖2可見，高糖、高脂飼料喂養(yǎng)的大鼠體重顯著高于正常飼料喂養(yǎng)的C組大鼠體重；注射STZ1周后，DM大鼠體重較C組大鼠體重顯著下降；而血糖比注射前及C組大鼠血糖極顯著增高；8周跑臺運動結束時，C組大鼠體重極顯著(P< 0.01)高于實驗前及實驗末DMC、DME組大鼠；此時DME組大鼠體重也顯著(P< 0.05)高于DMC組大鼠，提示中等強度有氧運動在一定程度上有延緩體重持續(xù)下降的作用；DME組大鼠血糖盡管仍比C組大鼠血糖極顯著增高，但與DMC、注射STZ一周后DM組大鼠相比，有顯著下降趨勢。說明中等強度有氧運動有阻抗糖尿病病情持續(xù)發(fā)展的作用。

2.2 實驗末各組大鼠胰腺、血清胰島素檢測及HOMA推算

胰島素是體內(nèi)唯一的降糖激素。本實驗運用胰島素試劑盒(購自上海研輝生物科技有限公司)測試實驗末各組大鼠胰腺及血清胰島素含量(蘭州軍區(qū)總醫(yī)院安寧分院核醫(yī)學科測試)，并基于空腹血糖和空腹胰島素值計算胰島素敏感性指數(shù)[13]：HOMA=空腹胰島素(μU/mL)×空腹血糖(mmol/L)/22.5。測試結果見表1。

由上表可見，經(jīng)過8周跑臺運動，DME組大鼠胰腺及血清胰島素濃度比DMC組顯著升高(P< 0.05)，但仍比C組大鼠極顯著降低(P< 0.01)；另外，經(jīng)推算胰島素敏感性指數(shù)(HOMA)可知, DME組大鼠的HOMA比C組大鼠顯著增高(P< 0.05)。2.3 實驗末各組大鼠胰腺部分酶活性測定

胰島β細胞分泌胰島素受營養(yǎng)狀況、神經(jīng)遞質及激素等多重因素的精確調控。本實驗用試劑盒檢測葡萄糖激酶(GK, 購于上海研輝生物科技有限公司)及超微量總ATP酶(試劑盒購于南京建成生物科技有限公司)活性，結果見表2。

由上表可見，與C組大鼠相比，用STZ建模后，DMC組大鼠葡萄糖激酶及超微量總ATP酶活性均極顯著下降；但經(jīng)8周跑臺運動后，盡管這兩種酶活性仍比C組大鼠顯著降低，而比DMC組大鼠卻顯著升高(P< 0.05)。

表1 實驗末各組大鼠胰腺、血清胰島素含量及

注：與C組比較，★P< 0.01，●P< 0.05；與DMC組比較，▲P< 0.05。

Note.Compared with the group C，★P< 0.01，●P< 0.05;Compared with the DMC group，▲P< 0.05.

表2 實驗末各組大鼠胰腺葡萄糖激酶(GK)及ATP合成酶水平

注：與C組比較，★P< 0.01，●P< 0.05；與DMC組比較，▲P< 0.05。

Note.Compared with the group C，★P< 0.01，●P< 0.05;Compared with the DMC group，▲P< 0.05.

表3 各組大鼠胰島周長、面積及形狀因子推算結果

注：與C組、DME組比較，★P< 0.05，▲P< 0.01；(n)測試胰島數(shù)目。

Note.Compared with the group C and DME group,★P< 0.05，▲P< 0.01；(n)The number of tested islets.

注：(a)C組(×100)；(b)C組(×400)；(c)DMC組(×100)；(d)DMC組(×400)；(e)DME組(×100)；(f)DME組(×400)。圖3 各組大鼠胰腺HE染色切片Note. a, A rat of group C; b, A rat of group C; c, A rat of group DMC; d, A rat of group DMC; e, A rat of group DME; f, A rat of group DME.Fig.3 Histological images of pacreatic islets of the rats. HE staining

2.4 實驗末各組大鼠胰島及β細胞形態(tài)結構觀測

本實驗用Motic數(shù)碼顯微鏡(BA400/450)觀察了各組大鼠胰島及β細胞形態(tài)結構(圖3)。結果顯示，正常對照組(C)大鼠的胰腺組織結構、內(nèi)分泌部的胰島以及外分泌部的腺泡清晰可見，胰島細胞之間排列緊密，結締組織少(圖3-a、b)。糖尿病對照組(DMC組)大鼠胰島萎縮、包膜不完整、細胞數(shù)量減少、部分胰島細胞壞死或肥大、胰島細胞間排列較松散、β細胞空泡增多、細胞核固縮(圖3-c、d)，外分泌細胞深入胰島內(nèi)。糖尿病運動組(DME)大鼠的胰島組織已得到初步的修復，結締組織增生、β細胞空泡及肥大數(shù)量明顯減少，細胞核固縮不明顯(圖3-e、f)，胰島細胞之間緊密程度加強，顯示較DMC組大鼠胰島形態(tài)顯著改善。在100倍視野下，應用Motic Images Advanced 3.1圖像處理軟件，先設定像素寬×高=570×380后，再對胰島周長和面積進行多點測量，并由此計算出胰島的形狀因子(形狀因子為胰島周長與面積的比值，用于反應胰島形狀的變化)[14]。具體結果見表3。

由上表可見，DMC組大鼠周長較C組、DME組大鼠顯著減小(P< 0.05)，形狀因子顯著增大(P<0.05)；而面積比C組、DME組大鼠極顯著減小(P< 0.01)。

3 討論

常用的糖尿病動物模型有實驗性和自發(fā)性兩類[15]，實驗性糖尿病動物模型應用比較廣泛，其中鏈脲佐菌素對機體組織毒性相對較小，動物存活率高、造模長期穩(wěn)定性好，是目前國內(nèi)外使用較多的制備糖尿病動物模型的方法[16]。本研究先用高脂、高糖飼料喂養(yǎng)大鼠30 d，后一次性腹腔注射小劑量STZ(50 mg/kg,1%檸檬酸鈉緩沖液)建造T2DM大鼠模型。從體重看，注射STZ前DM較C組大鼠顯著增加，注射后顯著下降，通過行為觀察發(fā)現(xiàn)多食、多飲、多尿現(xiàn)象(“三多一少”)，且血糖測試結果大于16.7 mL/L，表明我們建造的T2DM大鼠模型是成功的。這與國內(nèi)、外通用的大鼠2型糖尿病模型建立方法基本一致。因預先高脂、高糖飼料喂養(yǎng)可使大鼠體重較快增加，并引發(fā)胰島素抵抗現(xiàn)象，還可出現(xiàn)高胰島素血癥和高血糖癥，與人類T2DM發(fā)病過程和疾病進程非常接近，從而可在較短時期內(nèi)建造T2DM大鼠模型。

胰島素抵抗和β細胞分泌功能缺陷是2型糖尿病發(fā)病機制中的兩個重要環(huán)節(jié)[1-3]。有流行病學研究[17]顯示：如果具有補償胰島素抵抗的胰島素分泌能力，單純的胰島素抵抗不會形成2型糖尿病。結合臨床病理解剖觀察，普遍認為胰島β細胞分泌功能缺陷在2型糖尿病發(fā)病過程中扮演了非常重要的角色。本研究顯示：DMC組大鼠胰島明顯萎縮、包膜不完整，β細胞空泡較多、胞核固縮明顯(圖3-c、d)，但顆粒暈輪尚在。DME組大鼠胰島明顯增大，上述病理癥狀明顯改善，與所測周長、面積及形狀因子數(shù)據(jù)相吻合，并與吳亞文等[8]研究結果基本相同。說明有氧運動能顯著改善2型糖尿病大鼠胰島及β細胞結構，依據(jù)結構決定功能認知，結構的改變必然會影響其功能變化。

胰島素是體內(nèi)唯一的降糖激素，也是促合成激素，可抑制肝糖原降解和糖異生，從而有效控制血糖水平，使之保持穩(wěn)態(tài)。β細胞以脈沖方式分泌胰島素，其分泌過程主要受制于葡萄糖的觸發(fā)途徑和擴增途徑，并受到營養(yǎng)物質、神經(jīng)遞質和激素等多重因素的精確調控。在β細胞內(nèi)，葡萄糖激酶(glucokinase,GK)催化葡萄糖生成葡萄糖6磷酸，后主要經(jīng)糖酵解通路并輔助三羧酸循環(huán)氧化生成ATP，這在整個胰島素分泌調控中起關鍵作用[18]。GK的動力學特點為Km值約為6～10 mmol/L，其產(chǎn)物葡萄糖6磷酸無抑制作用，因而使其成為合適的葡萄糖感受器，根據(jù)機體需要控制葡萄糖代謝刺激胰島素分泌[19]。可見，葡萄糖激酶(GK)是β細胞內(nèi)葡萄糖氧化過程的第一限速酶，被稱為“前門”。現(xiàn)認為ATP合成酶是胰島β細胞分泌胰島素的又一關鍵限速酶，又被稱為“后門”。而且，這兩個關鍵代謝酶表達的上調顯著提高大鼠胰島及β細胞系的ATP含量與葡萄糖反應性胰島素分泌量達300%以上[9、10]。

長期暴露于高糖、高脂及炎癥細胞因子環(huán)境會損傷β細胞胰島素分泌功能, 并隨時間推移逐漸誘導細胞凋亡，并最終引發(fā)2型糖尿病。本研究結果顯示，經(jīng)過8周有氧跑臺運動，糖尿病運動組大鼠血糖顯著下降，而胰腺及血清胰島素含量、GK及ATP合成酶活性顯著高于糖尿病對照組大鼠。這樣的結果再一次佐證葡萄糖在胰島素分泌中的反饋調節(jié)作用不容小覷。血糖的下降首先歸因于胰島素的分泌量增多，這種分泌量的增多，依據(jù)“雙門控制模型”理論，首先得益于“前門”-GK活性的增高，其次得益于“后門”ATP合成酶活性的增高，由此促使β細胞分泌較多的胰島素。從本研究胰島素敏感性指標HOMA的推算結果看，8周有氧跑臺運動使之顯著增高，這或許提示有氧運動又可使外周組織(骨骼肌、脂肪組織等)強化葡萄糖的轉運利用，從而又會引發(fā)血糖進一步下降。二者效應疊加，最終出現(xiàn)顯著的血糖下降現(xiàn)象。這與國內(nèi)谷成英等[20]的研究結果基本一致。現(xiàn)有研究認為，運動對胰島素敏感性的改善作用和運動對胰島功能的保護作用存在因果關系，運動通過改善外周胰島素抵抗而降低胰島β細胞的葡萄糖負荷，繼而改善胰島及β細胞的形態(tài)結構表征。

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專家問答

問：小動物活體成像中，如何比較準確地定量或半定量？腫瘤單位面積的熒光強度值如何計算？

答：活體光學成像在實際執(zhí)行時可能會有一些困難，比如定量的問題，目前活體光學成像用的是絕對定量的方法，有一個特定的單位，即每一個掃描弧度在單位面積單位時間所得到的光子量。目前幾乎所有期刊都采用這個定量方法。另外就是二維和三維的問題，二維定量是沒有問題的，但目前很少使用三維定量，最重要的原因是基于活體光學成像的物理原理，所得到的影像和圖像都是二維的，三維都是通過軟件模擬得到的虛擬圖像，因此得出來的體積不是很精確，得到的并不是掃描樣品的真正結果。

(感謝第四軍醫(yī)大學 師長宏 教授和冷泉港生物科技股份有限公司分子影像部門副總經(jīng)理 王志宇 先生的解答)

(1.西北師范大學體育學院，蘭州 730070； 2.濟南市皇亭競技體育學校，濟南 250011)

目的 探討有氧運動對2型糖尿病大鼠胰島及β細胞的影響及其機制。方法Wistar大鼠30只，隨機選取10只為C組,其余20只用鏈脲佐菌素(streptozotocin, STZ)配合高脂高糖飼料喂養(yǎng)建造2型糖尿病大鼠模型，留其成功的15只再分兩組，一組為DMC組(n=7)；另組為DME組(n=7，實驗結束時死亡1只)。DME組大鼠以每天20 m/min強度跑臺運動30 min,每6 d休息1 d,共持續(xù)8周，其余大鼠籠內(nèi)自由活動。實驗結束時，腹主動脈取血測血糖、血清Ins含量，并推算HOMA；切取胰腺前三分之一行石蠟切片、HE染色，在數(shù)碼顯微鏡下觀察胰島形態(tài)及β細胞結構并拍照；在100倍視野下，運用Motic Images Advanced 3.1圖像處理軟件測量胰島周長和面積，并由此計算出SF；將剩余胰腺勻漿后測其Ins含量、GK及微量總ATP酶活性。結果 DME組大鼠胰島周長和面積均較DMC組大鼠顯著增加(P< 0.05)，但仍低于C組大鼠，SF顯著增高；β細胞肥大及空泡、胞核固縮等現(xiàn)象較DMC組大鼠顯著改善；DME組大鼠血糖、Ins含量、胰腺GK及微量總ATP酶活性均顯著高于DMC組大鼠(P< 0.05)；SF及HOMA也有顯著變化。結論 有氧運動可降低2型糖尿病大鼠的血糖濃度、改善胰島以及胰島β細胞形態(tài)結構，歸因于胰腺組織GK、ATP合成酶活性及胰島素敏感性的提高。

有氧運動；2型糖尿病；胰島β細胞；結構及功能；機制；大鼠

Effect of aerobic exercise on pancreatic islets and exploration of their mechanism in type 2 diabetic rats

GONG Yun1*， ZHANG Xin2
(1.College of Physical Education, northwest Normal University, Lanzhou 730070, China; 2. Competitive Sports School of Huang Ting, Jinan 250011)

Objective To explore the effect and mechanism of aerobic exercise on islet β-cells in type 2 diabetic rats. Methods Thirty healthy SPF 8-week old Wistar rats were randomly divided into control group (C,n=10), diabetic control groups (DMC) and diabetic exercise (DME) groups, 10 rats in each group, among which 7 successful rat models were used in the experiment. The diabetic rat model was established by high fat and sugar diet and i.p. injection of streptozotocin in a dose of 50 mg/kg. The rats of group DME were forced to perform 20 m/min running for 30 min, once a day, 6 days in a week, for 8 weeks. Other rats were allowed free movement. At the end of experiment, serum glucose and insulin were measured and homeostasis model assessment (HOMA) was calculated, and pancreatic tissue samples were collected for histopathological examination. The morphology and structure of pancreatic islets were observed under a digital microscope, the perimeter and area of islets were analyzed by image analysis, and shape factor of islets was calculated. The insulin content, glucokinase and ultramicro-ATPase activity in the pancreatic homogenate were determined. Results In the DME group, the perimeter and area of islets were significantly higher than the DMC group (P< 0.05), but still lower than the control group. The shape factor was significantly increased, the cell hypertrophy, vacuolization and nuclear pyknosis were markedly alleviated than those in the DMC group, the insulin content, glucokinase and the trace total ATP activity in the DME group were significantly higher than those in the DMC group (P<0.05), and the SF and HOMA were significantly changed. Conclusions Aerobic exercise can reduce the blood glucose level, improve the morphology of islets and β-cells in the type 2 diabetic rats. It may be due to increase of the activity of glucose kinase and ATP-synthase, and increased insulin sensitivity in the pancreas.

Aerobic exercise; Type 2 diabetes; Pancreatic islets β-cells; Structure and function Mechanism; Rats

西北師范大學青年教師科研能力提升計劃項目(SKQNGG-13018)；西北師范大學2017研究生培養(yǎng)與教學改革項目(2017-11014)。

龔云(1970-)，男，副教授，碩士研究生導師，主要研究方向：糖尿病運動療法及其機制研究。E-mail： gongyun@nwnu.edu.cn

R-33

A

1671-7856(2017) 08-0022-06

10.3969.j.issn.1671-7856. 2017.08.005

2016-12-08